妊娠哺乳相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

王瑞燈 賈璞

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科，北京 100050

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加而易于骨折的全身性骨骼系統(tǒng)疾病[1]。PLO特指發(fā)生于妊娠和哺乳期的一種罕見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥，此病第一次報(bào)道于1955年[2]。至今文獻(xiàn)報(bào)道大約已有100余例PLO[3]。國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，也多以個(gè)案報(bào)道為主[4]。由于PLO主要表現(xiàn)為妊娠的最后三個(gè)月和產(chǎn)后早期下腰部、臀部或下肢的劇烈疼痛，日常活動(dòng)受限，并可能導(dǎo)致骨折的發(fā)生，極大的降低了母親及嬰兒的生活質(zhì)量，對(duì)母嬰關(guān)系產(chǎn)生消極影響，而這種情況是長(zhǎng)期殘疾的重要原因。因此早期診斷和治療對(duì)于預(yù)防骨折和提高母嬰的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 臨床表現(xiàn)

PLO的世界人口發(fā)病率為百萬(wàn)分之四，由于這種疾病相當(dāng)罕見(jiàn)，且對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，有相當(dāng)一部分患者仍然未確診[5]。典型的 PLO 常常在首次妊娠的晚期出現(xiàn)由于骨髓水腫和椎體骨折導(dǎo)致的腰背痛；但是，首發(fā)的癥狀也可以是髖關(guān)節(jié)疼痛和行動(dòng)受限，嚴(yán)重者可出現(xiàn)股骨頸骨折。通常這些患者都處于健康狀態(tài)，因此診斷比較困難[6]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

PLO是一種目前尚未被認(rèn)識(shí)的特殊類型骨質(zhì)疏松癥，可能與遺傳、妊娠和哺乳、基因突變等多種因素有關(guān)。

PLO 的發(fā)生與遺傳有關(guān)。Dunne等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PLO患者的母親中骨折患病率也增高。該項(xiàng)研究對(duì)PLO組和對(duì)照組的母親進(jìn)行年齡、身高、體重及鈣攝入量的配對(duì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLO組患者母親發(fā)生骨折的比例明顯高于對(duì)照組的母親，但其兩組父親之間沒(méi)有差異。另外一項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn)，在5 例患者的15位一級(jí)親屬中骨密度測(cè)定表明 53%的親屬存在有骨質(zhì)疏松，而在5個(gè)家庭20位健康人群中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為15%。

PLO的發(fā)生可能與基因突變相關(guān)。有研究[9]發(fā)現(xiàn)PLO患者的雜合子LRP5突變和純合子MTHFR多態(tài)性可能導(dǎo)致低峰值BMD。另外也有文獻(xiàn)[10]報(bào)道過(guò)純合MTHFR多態(tài)性和雜合子LRP5突變會(huì)導(dǎo)致婦女具有非常低的峰值BMD。此外Campos-Obando等[11]曾報(bào)道過(guò)一名27歲的婦女在她第一次懷孕的第七個(gè)月出現(xiàn)胸背部疼痛，BMD測(cè)量示嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，DNA分析發(fā)現(xiàn)LRP5基因突變。而B(niǎo)utscheidt等[12]最近對(duì)7例PLO患者進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)基因 LRP5、COL1A1 和 COL1A2 存在新突變與 PLO 相關(guān)。

PLO 的發(fā)生可能與妊娠前所存在的骨質(zhì)疏松或骨量減少有關(guān)，而妊娠或哺乳加重了骨量進(jìn)一步丟失。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道哺乳期婦女的骨密度會(huì)暫時(shí)降低3%至9%。胎兒生長(zhǎng)和哺乳需要鈣。為了滿足胎兒發(fā)育過(guò)程中對(duì)鈣的大量需求，尤其是在妊娠晚期，母體腸道對(duì)鈣的吸收增加了一倍。而即使懷孕期間母體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)平衡，脊椎和髖部的骨密度也會(huì)減少[14]。但研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女由于體內(nèi)高的泌乳素、胎盤泌乳素及雌激素水平，增強(qiáng)了1α羥化酶的活性，使l,25(OH)2D3水平較非妊娠期高2～4倍，可促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，在充分補(bǔ)鈣的條件下妊娠期婦女骨量很少丟失[15]。

PLO的發(fā)生與妊娠期和哺乳期 PTH相關(guān)蛋白 (PTHrP) 水平的升高有關(guān)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)孕期和哺乳期胎盤和乳腺分泌大量的PTHrP，PTHrP在妊娠期母嬰鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和哺乳期乳汁鈣動(dòng)員中起重要作用。研究[17]發(fā)現(xiàn)在哺乳期的女性(110例)中，母乳喂養(yǎng)者PTHrP水平在50%的個(gè)體中可以檢測(cè)到(>0.35 pmol/L)，而在人工喂養(yǎng)者中僅有<6%的個(gè)體可以檢測(cè)到；這說(shuō)明哺乳能使PTHrP升高，說(shuō)明PTHrP升高與妊娠及哺乳期間骨量丟失有關(guān)。Tran等[18]報(bào)道，31歲的哺乳期婦女在第一次分娩后1～2個(gè)月出現(xiàn)椎體骨折，檢測(cè)到其PTHrP水平升高。在停止哺乳后2周， PTHrP 水平則緩慢下降。此外曾有研究發(fā)現(xiàn)在哺乳期間，PTHrP水平升高與脊柱和股骨頸的BMD呈負(fù)相關(guān)，與母乳喂養(yǎng)狀態(tài)、月經(jīng)恢復(fù)、膳食鈣攝入量、以及雌二醇、催乳素和PTH的水平無(wú)關(guān)[19]。 低體重，飲食中鈣攝入量低，酒精或煙草濫用，月經(jīng)不調(diào)，克羅米芬治療不孕癥、腸病和使用肝素等因素也被認(rèn)為是PLO發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20-23]。

2 治療方案

2.1 基本措施

停止哺乳、均衡飲食、避免負(fù)重、改變不良生活史、停用相關(guān)藥物。PLO患者在哺乳時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)鈣進(jìn)一步流失，眾多研究[24-27]均認(rèn)為PLO患者應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。而目前已知的與PLO相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括低體重、飲食中鈣攝入量差、酒精或煙草濫用等。因此在PLO的治療中，一些基本的措施能顯著影響PLO的預(yù)后，如均衡飲食、改變不良生活史、停用相關(guān)藥物以及健康教育。有關(guān)文獻(xiàn)[25]報(bào)道了一例PLO患者長(zhǎng)期素食、缺乏陽(yáng)光和運(yùn)動(dòng)，在治療過(guò)程中，她的25(OH)D3水平并沒(méi)有像預(yù)期的那樣增加，通過(guò)對(duì)患者宣教，均衡飲食，增加陽(yáng)光和運(yùn)動(dòng)，患者的25(OH)D3水平逐漸恢復(fù)正常；1年后隨訪，背部疼痛明顯減輕，骨代謝指數(shù)，骨密度(Bone mineral density, BMD)有所改善。

2.2 鈣和維生素D

鈣劑和維生素D是維持骨代謝平衡的基本補(bǔ)充劑。Cranney等[28]研究證實(shí)，大量婦女在哺乳期鈣攝取降低導(dǎo)致脊柱骨密度降低4.2%，而安慰劑組降低4.9%。鈣劑和維生素D是各種治療措施的必要條件。有學(xué)者[25]推薦使用維生素D(800U/d)和碳酸鈣(1 200 mg/d)，治療PLO患者3個(gè)月后，其臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。1年后隨訪，背部疼痛明顯減輕，骨代謝指數(shù)，BMD有所改善，并且沒(méi)有復(fù)發(fā)。

2.3 骨吸收抑制劑

常見(jiàn)藥物包括：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素和RANKL抑制劑等。目前未見(jiàn)雌激素類藥應(yīng)用于PLO患者。

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)被認(rèn)為是治療PLO的一線治療藥物[3, 29]。曾有文獻(xiàn)[30]報(bào)道5患者接受雙膦酸鹽治療，在治療后1年，脊柱BMD值增加了23%(P=0.0014)。再次妊娠時(shí)，有一名拒絕接受雙膦酸鹽治療，在產(chǎn)后時(shí)期持續(xù)骨折，而另外有兩名患者(均隨訪至少10年)在妊娠期外發(fā)生骨折。另有一例經(jīng)唑來(lái)膦酸治療1年后脊柱及髖關(guān)節(jié)BMD分別增加28.3%和1.1%[31]。此外，還有一個(gè)病例，由于該患者經(jīng)雷奈酸鍶治療7年后骨密度沒(méi)有進(jìn)一步改善，轉(zhuǎn)換為伊班膦酸鹽3年后，脊柱骨密度增加了9.9%[32]。BPs治療PLO患者的并發(fā)癥尚未研究清楚。雙膦酸鹽粘附在骨骼上，在骨骼中停留很長(zhǎng)時(shí)間。有研究[33]發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可以穿過(guò)胎盤并影響胎兒骨骼。有動(dòng)物研究[34]表明正在進(jìn)行的雙膦酸鹽治療對(duì)懷孕大鼠具有毒性作用。然而，沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在懷孕期間孕婦服用雙膦酸鹽對(duì)所生的兒童有任何骨骼或牙齒畸形的影響[35]。對(duì)于再次妊娠是否使用雙膦酸鹽，有文獻(xiàn)[36]報(bào)道如果患者計(jì)劃1年內(nèi)懷孕，則不應(yīng)開(kāi)始使用雙膦酸鹽治療。如果婦女沒(méi)有懷孕計(jì)劃，可以開(kāi)始治療，但應(yīng)告知婦女在計(jì)劃懷孕之前至少6個(gè)月停止治療，如果婦女在治療期間懷孕，應(yīng)立即停止治療。

降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類藥物的另一突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛。目前應(yīng)用的主要有鼻吸降鈣素和注射用降鈣素。曾有文獻(xiàn)報(bào)道[37-39]使用鼻吸降鈣素治療PLO患者取得較好的療效。但由于鼻吸降鈣素的使用與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，目前從部分市場(chǎng)上撤出。可注射降鈣素僅用于短期使用?？紤]到對(duì)長(zhǎng)期安全性的擔(dān)憂，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)考慮是否讓年輕婦女接受這些藥物的長(zhǎng)期治療[40]。

地諾單抗(denosumab)是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，減少骨吸收，增加骨密度。有文獻(xiàn)[41]報(bào)道地諾單抗治療PLO伴有多發(fā)性椎體壓縮性骨折的1例患者，6個(gè)月后她的L2-4的BMD由之前0.711 g/cm2增加至0.828 g/cm2，左股骨頸的BMD由0.589 g/cm2增加至0.613 g/cm2，于此同時(shí)疼痛得到了顯著的緩解，生活質(zhì)量得到改善。另外還有研究[27]報(bào)道用地諾單抗治療2位PLO患者，疼痛都明顯減輕，骨密度顯著提高，隨訪期無(wú)新發(fā)骨折。而關(guān)于應(yīng)用地諾單抗治療PLO是否會(huì)影響母嬰的安全性也備受關(guān)注。有報(bào)道[42]食蟹猴接受皮下注射高于推薦的人用劑量的地諾單抗，在器官發(fā)生過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)母體毒性或胎兒危害的證據(jù)。然而，在RANKL敲除小鼠中，觀察到胎兒淋巴結(jié)發(fā)育不全，以及出牙后牙齒和骨骼生長(zhǎng)受損[43]。地諾單抗的平均半衰期為25.4 d，其濃度在4～5個(gè)月內(nèi)下降。研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它在人體內(nèi)的積累[44]。有文獻(xiàn)[45]報(bào)道由于地諾單抗對(duì)母嬰發(fā)育的影響尚不清楚，建議在下一次懷孕前6個(gè)月停止注射地諾單抗。

2.4 骨形成促進(jìn)劑

甲狀旁腺素類似物是目前促骨形成的代表性藥物，其代表藥為重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34, rhPTH 1-34)，被認(rèn)為是PLO患者安全且有效的藥物。Polat等[13]報(bào)道一例嚴(yán)重PLO及多發(fā)性椎體壓縮性骨折，用rhPTH 1-34治療12、18個(gè)月時(shí)，腰椎BMD分別增加8%和27%，幾個(gè)月后疼痛完全緩解。此外，Ijuin等[45]曾報(bào)道一例PLO患者接受rhPTH 1-34治療6個(gè)月，患者腰2-4節(jié)段BMD增加16.5%，并且疼痛明顯減輕。Hong等[46]報(bào)道，對(duì)于PLO患者，尤其是多發(fā)性椎體骨折患者，使用rhPTH1-34者腰椎BMD較對(duì)照組顯著升高。Winarno等[47]報(bào)道了1例復(fù)雜的PLO伴有多發(fā)性骨折患者在BPs治療失敗后轉(zhuǎn)為rhPTH1-34治療成功的案例。通過(guò)使用rhPTH1-34治療18個(gè)月后，患者的BMD進(jìn)一步改善，且無(wú)新發(fā)骨折。然而其重要的一個(gè)副作用是骨腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，這取決于治療的劑量和持續(xù)時(shí)間。有文獻(xiàn)[45]報(bào)道在器官發(fā)生過(guò)程中，若使用rhPTH1-34的劑量超過(guò)人類劑量的60倍，會(huì)導(dǎo)致胎兒骨骼偏離或變異發(fā)生率增加。rhPTH1-34尚未在人類胎兒發(fā)育方面進(jìn)行過(guò)研究，也沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)可用于確定rhPTH1-34是否分泌到乳汁中。rhPTH1-34的半衰期為1 h并且不會(huì)在骨骼中積累，這提示如果在懷孕前停止給藥，胎兒不會(huì)受到影響。

2.5 雙重作用藥物

維生素K類，也被用于PLO的治療。Tsuchie等[48]是首次報(bào)導(dǎo)使用維生素K2治療4名PLO患者，每日給予每名患者45 mg維生素K2，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療，每一名患者均取得良好的效果，患者疼痛減輕，腰椎及股骨頸的BMD均明顯升高。但是之前均未報(bào)道過(guò)使用維生素K2治療PLO的案例，因此維生素K2可作為一種備選方案。

雷奈酸鍶也是一種雙重作用類藥物。Zarattini等[49]報(bào)道，合并椎體壓縮性骨折的PLO患者采用雷奈酸鍶治療，同樣可以快速有效增加BMD。但是該藥物可能引起心腦血管嚴(yán)重不良反應(yīng)，限制了其廣泛應(yīng)用。歐洲藥品管理局公布在保持雷奈酸鍶上市許可的情況下限制該藥物的使用，雷奈酸鍶僅用于無(wú)法使用其他藥物治療的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者[50]。

2.6 骨折的治療

PLO患者常會(huì)出現(xiàn)椎體壓縮性骨折(vertebral compression fractures, VCFs)甚至股骨頸骨折。Bayram等[51]第一次報(bào)道應(yīng)用經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(PKP)治療PLO導(dǎo)致的VCFs。盡管PKP在VCFs的止痛中是非常成功的，但是PKP對(duì)年輕婦女可能產(chǎn)生的不良影響仍未知。Kim等[52]對(duì)1名妊娠期間多節(jié)段VCFs的患者使用經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)，VAS評(píng)分由術(shù)前8分降低到1分，疼痛顯著緩解，生活質(zhì)量明顯改善。目前對(duì)于年輕VCFs患者使用PVP或PKP治療仍存在爭(zhēng)議，因此PLO椎體壓縮骨折仍應(yīng)首選藥物治療。

Aynaci等[53]報(bào)道1例27歲初產(chǎn)婦的PLO病例，產(chǎn)后早期出現(xiàn)雙側(cè)髖部疼痛，X線和CT掃描顯示雙側(cè)股骨頸和髖臼骨折，采用雙側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)后兩年隨訪中，患者情況良好，Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分右側(cè)為91，左側(cè)為94。此外還有文獻(xiàn)[54]報(bào)道過(guò)1例34歲PLO患者雙側(cè)股骨頸骨折后采用內(nèi)固定手術(shù)治療，術(shù)后6個(gè)月隨訪，患者疼痛消失，并且股骨頭沒(méi)有發(fā)生缺血性壞死。有文獻(xiàn)[55]報(bào)道當(dāng)年輕女性發(fā)生雙側(cè)股骨頸骨折時(shí)，建議早期手術(shù)恢復(fù)解剖位置，以避免遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.7 PLO再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)

另一個(gè)重要問(wèn)題是PLO患者再次妊娠時(shí)妊娠哺乳相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的復(fù)發(fā)[56]。有文獻(xiàn)[30]報(bào)道PLO患者再次妊娠骨折復(fù)發(fā)率可高達(dá)33%。因此，患有妊娠哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的患者應(yīng)該被警告，之后的妊娠具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行積極治療。

PLO是一種罕見(jiàn)的臨床病癥，會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，是導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾的重要隱患。雖然沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于存在骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的女性在妊娠或產(chǎn)后突發(fā)腰背和髖部疼痛應(yīng)考慮到PLO及脆性骨折的可能。PLO發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步的深入研究，更為重要的是采取積極有效的個(gè)性化治療方案。