PARP抑制劑治療晚期乳腺癌的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展

吳靜 綜述 曾曉華 審校

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率占女性惡性腫瘤的第1位，且呈逐年上升趨勢，其中部分乳腺癌患者存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變。研究顯示BRCA1和BRCA2突變發(fā)生率為5%～10%，且該突變更易發(fā)生在有乳腺癌家族史、年輕及三陰性乳腺癌患者中［1-2］。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑為BRCA突變的乳腺癌患者提供一種新的靶向治療方案，帶來了新的治療希望。雖然PARP抑制劑在乳腺癌中的應(yīng)用還處于起步階段，但具有良好的治療前景。本文針對(duì)PARP抑制劑治療晚期乳腺癌的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PARP抑制劑治療BRCA突變?nèi)橄侔┑淖饔脵C(jī)制

BRCA為常染色體不完全顯性遺傳基因，正常情況下以抑癌基因的形式存在。BRCA1和BRCA2主要通過同源重組修復(fù)形式參與到雙鏈DNA 損傷修復(fù)中，對(duì)DNA 雙鏈斷裂的損傷修復(fù)起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)BRCA1或BRCA2發(fā)生突變時(shí)，其相應(yīng)功能喪失，將導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)雙鏈DNA損傷修復(fù)受阻［3］。

PARP是一種催化ADP核糖基化的核酶，最典型的功能是參與堿基切除修復(fù)，從而參與到單鏈DNA損傷修復(fù)并發(fā)揮重要作用［4］。PARP 家族共有17 個(gè)亞型［5］，其中PARP1是表達(dá)最豐富和最具特異性的亞型，其通過對(duì)DNA單鏈或雙鏈損傷的識(shí)別結(jié)合，完成對(duì)DNA 損傷修復(fù)信號(hào)通路的介導(dǎo)。PARP2 擁有約60%與PARP1 相同的催化位點(diǎn)，具有輔助單鏈DNA損傷修復(fù)作用［6］。PARP1 和PARP2 是PARP 家族中較為重要的2 個(gè)亞型，PARP 抑制劑目前也多以抑制這兩種亞型為主。

PARP 抑制劑可使乳腺癌細(xì)胞的單鏈DNA 損傷修復(fù)受阻，造成DNA單鏈損傷不斷累積，進(jìn)而形成雙鏈DNA 損傷，此時(shí)若乳腺癌細(xì)胞存在BRCA 突變，則雙鏈DNA損傷修復(fù)也不能進(jìn)行。當(dāng)兩種修復(fù)機(jī)制同時(shí)受阻時(shí)，將產(chǎn)生協(xié)同致死效應(yīng)［7］，最終導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞死亡，這便是將PARP 抑制劑用于治療BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊叩睦碚摶A(chǔ)。

2 PARP抑制劑的代表藥物及其相關(guān)研究

2.1 奧拉帕利

奧拉帕利（olaparib）是第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療BRCA 突變?nèi)橄侔┑腜ARP 抑制劑，目前該藥已在我國上市。奧拉帕利能同時(shí)抑制PARP1、PARP2和PARP3，對(duì)有BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌細(xì)胞均有致死作用［8］。Tutt等［9］在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中提示，奧拉帕利單藥作為化療失敗后的解救治療方案，其有效劑量為400 mg、qd，并提示奧拉帕利在多線治療失敗的乳腺癌患者中具有一定的抗腫瘤效果。隨后，2個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討了食物及藥物對(duì)奧拉帕利藥物代謝的影響，結(jié)果表明高脂肪食物會(huì)降低奧拉帕利的吸收速率和血藥濃度峰值［10］。若奧拉帕利聯(lián)合CYP3A 抑制劑伊曲康唑，將會(huì)增加奧拉帕利的最大藥物濃度和藥物曲線下面積，若奧拉帕利聯(lián)合強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑利福平，將會(huì)降低奧拉帕利的最大藥物濃度和藥物曲線下面積［11］。提示在服用奧拉帕利期間，應(yīng)盡量避免高脂飲食，且盡量避免與強(qiáng)CYP3A 抑制劑或強(qiáng)CYP3A 誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。

2017年，PARP抑制劑第一次在治療晚期乳腺癌的Olympi AD Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得成功，該研究顯示，患者使用PARP 抑制劑較標(biāo)準(zhǔn)化療藥物顯著獲益［2］。該研究共納入302例胚系BRCA突變的乳腺癌患者，其中205 例奧拉帕利組患者行300 mg、bid 治療，97 例標(biāo)準(zhǔn)化療組行卡培他濱或艾日布林或長春瑞濱治療，結(jié)果表明奧拉帕利組患者的無疾病進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）時(shí)間比標(biāo)準(zhǔn)化療組延長約2.8個(gè)月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降42%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）也得到明顯提高（分別為59.9%和28.8%），奧拉帕利組主要不良事件為貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、疲勞和頭痛。

2.2 Talazoparib

Talazoparib是目前報(bào)道最有效的高選擇性PARP抑制劑，能有效抑制PARP1和PARP2。早期的Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，talazoparib的最大安全劑量為1 mg、qd［12］。ABRAZOⅡ期臨床試驗(yàn)［13］共入組84例BRCA1或BRCA2突變的晚期乳腺癌患者，研究共分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1為既往鉑類治療有效的患者，隊(duì)列2為至少經(jīng)過二線化療但從未經(jīng)過鉑類治療的患者。該研究結(jié)果表明，使用talazoparib單藥治療，兩隊(duì)列的ORR分別為21%和37%，中位PFS分別為4.0個(gè)月和5.6個(gè)月，talazoparib單藥治療的主要不良事件為貧血、疲勞和惡心，但不良反應(yīng)可控，提示talazoparib單藥可用于既往化療后進(jìn)展晚期乳腺癌的治療，效果較佳，安全性良好。EMBRACA Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與Olympi AD Ⅲ期臨床試驗(yàn)類似，同樣證實(shí)試驗(yàn)組（talazoprib）與標(biāo)準(zhǔn)化療方案組（卡培他濱或艾日布林或吉西他濱或長春瑞濱）相比，PFS有顯著獲益（8.6 個(gè)月vs.5.6 個(gè)月），ORR 也顯著提高（62.6%vs.27.2%），talazoparib的耐受性良好，非血液學(xué)毒性?。?4］?；趖alazoparib良好的抗腫瘤效果和較好的安全性，2018年被美國FDA批準(zhǔn)用于BRCA突變晚期乳腺癌治療。

2.3 盧卡帕利

盧卡帕利（rucaparib）是首個(gè)臨床試驗(yàn)PARP抑制劑，其能抑制PARP1 和PARP2。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［15］納入的78例患者有27例晚期乳腺癌，結(jié)果顯示盧卡帕利持續(xù)口服比間斷靜脈給藥更為有效，ORR分別為15%和2%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）分別為78%和43%，盧卡帕利的最佳給藥劑量為480 mg、qd。但該研究顯示，在晚期乳腺癌患者中，并無患者獲得完全緩解或部分緩解，只有39%患者療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定。因此，在乳腺癌中對(duì)盧卡帕利還需進(jìn)一步探究。

2.4 維利帕利

維利帕利（veliparib）于2006年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，是一種新型的高選擇性PARP 抑制劑，對(duì)PARP1和PARP2 具有顯著抑制作用，目前主要用于聯(lián)合各種化療藥物或放療。Mehta 等［16］在Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維利帕利聯(lián)合全腦放療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的中位總生存期為7.7個(gè)月。Rodler等［17］在Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，維利帕利300 mg、bid聯(lián)合順鉑和長春瑞濱治療既往化療失敗后的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的耐受性良好，有效率較佳，ORR 為35%，中位PFS 為5.5 個(gè)月。但維利帕利有部分研究并未在乳腺癌中獲得陽性結(jié)果，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將維利帕利60 mg、qd 聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺50 mg、qd 與單藥環(huán)磷酰胺進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，維利帕利聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)難治性三陰性乳腺癌并無明顯獲益［18］。

2.5 Iniparib

Iniparib 的研究速度較快，有研究表明iniparib 可抑制PARP1，但也有研究認(rèn)為iniparib 的主要作用機(jī)制可能不是通過抑制PARP的活性，而是通過非選擇性地修飾腫瘤細(xì)胞中含有半胱氨酸的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，其發(fā)揮抗腫瘤作用的具體機(jī)制目前尚在研究中［19-20］。雖然有Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，iniparib 聯(lián)合吉西他濱和卡鉑可增強(qiáng)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的抗腫瘤效果，與單用吉西他濱和卡鉑相比，CBR 可提高約22%（56%vs.34%），ORR 可提高約20%（52%vs.32%），PFS和總生存（overall survival，OS）也有一定獲益［21］。然而，與其對(duì)應(yīng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻失敗了，該試驗(yàn)共納入519例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，隨機(jī)分配為261 例試驗(yàn)組（iniparib+吉西他濱+卡鉑）和258例對(duì)照組（吉西他濱+卡鉑），結(jié)果表明兩組的PFS和OS 差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，若將試驗(yàn)組的聯(lián)合方案用于二線或三線治療，其PFS 和OS 有一定的獲益，試驗(yàn)組和對(duì)照組的PFS 分別為4.2個(gè)月和2.9個(gè)月，OS分別為10.8個(gè)月和8.1個(gè)月［22］。因此，對(duì)于至少行一種化療方案治療后進(jìn)展的乳腺癌，iniparib 聯(lián)合吉西他濱和卡鉑值得進(jìn)一步探究。

3 結(jié)語

PARP抑制劑和BRCA缺陷的協(xié)同致死效應(yīng)為乳腺癌患者提供了一種新的靶向治療，PARP抑制劑在BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊咧委熤芯哂休^好的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。特別是對(duì)于三陰性乳腺癌患者，因其侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，常成為治療的難題，同時(shí)三陰性乳腺癌患者更易攜帶BRCA 突變，因此PARP 抑制劑無疑為三陰性乳腺癌患者帶來了新的治療希望。隨著奧拉帕利和talazoparib 相繼獲批用于治療乳腺癌，相信未來會(huì)有更多更好的PARP抑制劑應(yīng)用于臨床，為乳腺癌患者帶來福音。