口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的近期和遠(yuǎn)期安全性

于魯 李麗 馬琳

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科100045

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰兒期最常見(jiàn)的腫瘤，其發(fā)病率可達(dá)4%～5%［1］。血管瘤可分為高、中、低三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，目前對(duì)于中低危血管瘤一般采取外用藥治療，高危血管瘤患者采取口服藥治療，均能取得較好療效。系統(tǒng)治療的一線藥物為普萘洛爾（β受體阻滯劑）［2］，已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)其在療效及安全性上均優(yōu)于傳統(tǒng)治療金標(biāo)準(zhǔn)——糖皮質(zhì)激素，且不良反應(yīng)發(fā)生率低［3］，但其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步研究評(píng)估。目前關(guān)于普萘洛爾的療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，部分患兒在服藥6個(gè)月時(shí)可達(dá)到明顯療效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，研究認(rèn)為停藥時(shí)年齡應(yīng)至少大于15個(gè)月［4-5］或B超下瘤體消退［6］。

一、普萘洛爾治療IH的機(jī)制

普萘洛爾治療IH的機(jī)制尚不完全清楚，目前有血管收縮、抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等假說(shuō)?？赡茏饔脵C(jī)制為普萘洛爾能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），其中VEGF有促進(jìn)血管內(nèi)皮瘤細(xì)胞增殖的作用。普萘洛爾還可通過(guò)低氧誘導(dǎo)性因子1α（HIF-1α）-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）軸發(fā)揮其對(duì)血管瘤的抑制作用，通過(guò)HIF-1α通路抑制血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞VEGF-A的表達(dá)。此外，普萘洛爾可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞由G0期向G1期轉(zhuǎn)變而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，并可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移/分化成毛細(xì)血管樣管狀結(jié)構(gòu)，從而抑制血管生成。因此，普萘洛爾對(duì)增殖期及消退期血管瘤可能都有治療作用［7］。

二、近期不良反應(yīng)

對(duì)于普萘洛爾近期和遠(yuǎn)期安全性尚無(wú)明確定義，結(jié)合普萘洛爾治療療程、藥物代謝特點(diǎn)及臨床工作實(shí)際，我們將近期定義為口服普萘洛爾治療期間及停藥6個(gè)月之內(nèi)?？诜蛰谅鍫栔委烮H的近期不良反應(yīng)發(fā)生率為5.6%～33.2%［8-12］。Léaute-Labrèze等［10］檢索了2007年至2014年4月在Medline及Embase上發(fā)表的研究及未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，共納入5 862例采用普萘洛爾治療的IH患兒，其中1 945例（33.2%）發(fā)生不良反應(yīng)，睡眠障礙、四肢發(fā)涼、躁動(dòng)最為常見(jiàn)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、支氣管痙攣或高反應(yīng)性、低血糖發(fā)作，通過(guò)降低藥量及暫時(shí)/永久停藥可改善。也有文獻(xiàn)［13］報(bào)道1例由于口服普萘洛爾治療IH后出現(xiàn)過(guò)敏，1例出現(xiàn)哮喘。如果口服普萘洛爾前檢查排除其禁忌證并在服藥期間監(jiān)測(cè)，可最小化其不良反應(yīng)。

1.心血管系統(tǒng)：普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，可阻斷心肌的β受體，降低竇房結(jié)、房室結(jié)及浦氏纖維的除極速度，降低自律性，減慢心率，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。抑制心臟收縮力與房室傳導(dǎo)，心排血量減少，使心肌氧耗量降低［14］。Petrovic等［15］、Salice等［16］及易蘭芬等［17］分別研究了108、67及118例IH患者，口服普萘洛爾前心血管系統(tǒng)檢查均未見(jiàn)異常，但服藥后卻出現(xiàn)心率下降和無(wú)癥狀性血壓下降，尤其是收縮壓下降，48 h后可維持穩(wěn)定，且未出現(xiàn)心律失常，血氧、血流、心電圖P波起點(diǎn)至QRS波群起點(diǎn)間（PR間期）、左室縮短分?jǐn)?shù)、射血分?jǐn)?shù)均未見(jiàn)明顯異常。

2.呼吸系統(tǒng)：普萘洛爾能直接阻斷腎上腺素能受體導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，支氣管高反應(yīng)性、氣喘、支氣管痙攣或哮喘/支氣管炎加重是其公認(rèn)的不良反應(yīng)。因此，在已知患有高反應(yīng)性氣道疾病的患者中使用普萘洛爾必須謹(jǐn)慎。在使用普萘洛爾治療IH的患兒中，如因急性病毒性疾病加重支氣管高反應(yīng)性，需暫時(shí)停用普萘洛爾［18］。另一項(xiàng)研究顯示［19］，250例接受普萘洛爾治療的IH患兒中有1例在病毒感染期間出現(xiàn)支氣管痙攣，需要持續(xù)使用支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療。Mei-Zahav等［20］對(duì)683例兒童進(jìn)行了回顧性研究，其中216例血管瘤患兒接受至少1個(gè)月普萘洛爾治療，結(jié)果顯示，普萘洛爾治療組呼吸系統(tǒng)癥狀（哮喘、氣喘、喘鳴和肺炎）的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率與未外用噻馬洛爾或系統(tǒng)應(yīng)用激素組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示普萘洛爾治療可能并不增加?jì)胗變旱暮粑到y(tǒng)疾病發(fā)病率。

3.低血糖和高血鉀：低血糖常出現(xiàn)于喂養(yǎng)不良或合并感染的患兒，普萘洛爾引起低血糖的機(jī)制尚未完全了解。非選擇性β受體阻滯劑，如普萘洛爾，可阻斷兒茶酚胺誘導(dǎo)的糖原分解、葡萄糖生成和脂解作用，易導(dǎo)致低血糖，尤其早產(chǎn)兒出現(xiàn)這種低血糖的風(fēng)險(xiǎn)似乎更高，因?yàn)樗麄冊(cè)诳崭範(fàn)顟B(tài)下的葡萄糖利用率要高出非早產(chǎn)兒三倍，且其糖原儲(chǔ)備也較低［21］。然而，一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示［19］，250例普萘洛爾治療的IH患兒中低血糖發(fā)生率較低（0.3%），Yang等［22］報(bào)道了3例IH患兒伴既往低血糖，在應(yīng)用二氮嗪治療期間，采用普萘洛爾治療IH安全有效。

普萘洛爾引起高鉀血癥的原因尚不清楚，可能是β受體阻滯導(dǎo)致的腫瘤裂解與細(xì)胞鉀的攝取不匹配。有文獻(xiàn)［23］報(bào)道1例33 d齡IH患兒經(jīng)普萘洛爾2 mg·kg-1·d-1治療后24 h出現(xiàn)高鉀血癥和高磷血癥，但無(wú)繼發(fā)性心電圖改變和癥狀。1例17周早產(chǎn)兒經(jīng)普萘洛爾治療后數(shù)日出現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥［24］。

4.消化系統(tǒng)：β受體阻滯劑可使食管蠕動(dòng)增快，胃排空加快，腸道動(dòng)力增強(qiáng)，導(dǎo)致腹瀉、嘔吐等消化道不適癥狀［14］。

5.神經(jīng)系統(tǒng)：Wang等［25］研究顯示，36例年齡小于12個(gè)月并接受至少3個(gè)月普萘洛爾治療的IH患者，與34例無(wú)普萘洛爾治療史的健康兒童相比，Gesell發(fā)育量表（Gesell developmental schedules，GDS）測(cè)量的發(fā)育商未見(jiàn)明顯差異，性別、年齡、起始治療年齡、測(cè)試年齡、治療持續(xù)時(shí)間對(duì)GDS的5個(gè)結(jié)構(gòu)域均無(wú)影響，說(shuō)明口服普萘洛爾治療IH對(duì)嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可能無(wú)明顯影響。

6.生長(zhǎng)發(fā)育：劉衛(wèi)平［26］將146例口服普萘洛爾治療的IH患兒按服藥療程分為三組：服藥1個(gè)月組，服藥2個(gè)月組和服藥4個(gè)月組，比較各組生長(zhǎng)發(fā)育情況及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，普萘洛爾治療對(duì)IH患兒體重、身長(zhǎng)發(fā)育有一定的影響，隨著患兒服藥時(shí)間的延長(zhǎng)對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育的影響隨之增大。Philips等［27］回顧了200例口服普萘洛爾治療血管瘤的患兒，其中有13例存在發(fā)育異常，包括體重倒退、步態(tài)不穩(wěn)、異常的情緒消沉。

7.對(duì)有合并癥患者的安全性：Fernando等［28］報(bào)道1例面頸部節(jié)段型血管瘤導(dǎo)致呼吸道梗阻并發(fā)壞死性結(jié)腸炎患者，靜脈普萘洛爾治療耐受良好。Kado等［29］研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾治療4例低出生體重IH患兒有效，劑量從0.5 mg·kg-1·d-1逐漸增加到2.0 mg·kg-1·d-1時(shí)，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)肝臟巨大IH伴消耗性甲狀腺功能減退患兒采用普萘洛爾治療亦安全有效［30］。

三、遠(yuǎn)期影響

普萘洛爾因有效率高、不良反應(yīng)少，已取代糖皮質(zhì)激素成為高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤的一線用藥。長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾的遠(yuǎn)期安全性仍需大規(guī)模研究證實(shí)。結(jié)合普萘洛爾治療療程、藥物代謝特點(diǎn)及臨床工作實(shí)際，我們將遠(yuǎn)期定義為曾接受普萘洛爾治療的患兒停藥至少6個(gè)月之后。

1.呼吸系統(tǒng)：非選擇性β受體阻斷藥能阻斷支氣管平滑肌β2受體，使支氣管平滑肌收縮而增加氣道阻力。這種作用一般較弱，只有在支氣管哮喘患者中有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如肺水腫等［14］。普萘洛爾停藥后對(duì)呼吸系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響目前未見(jiàn)研究報(bào)道。

2.神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育：嬰幼兒期是兒童神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在這一時(shí)期腦重量、樹突發(fā)育、突觸產(chǎn)生和髓鞘形成都處于一個(gè)高速發(fā)展的水平［31］，神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育障礙會(huì)給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。普萘洛爾用于治療IH時(shí)對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的長(zhǎng)期影響及影響程度目前尚未有明確結(jié)論。

González-Llorente等［32］采用韋氏學(xué)前和初級(jí)智力測(cè)驗(yàn)第4版（Wechsler preschool and primary scale of intelligencefourth edition，WPPSI-Ⅳ）和記憶功能測(cè)驗(yàn)（test of memory and learning，TOMAL）測(cè)試了23例5～7.5歲在嬰兒期曾接受普萘洛爾治療的患者，結(jié)果顯示其記憶力和智力評(píng)分與正常參考值未見(jiàn)明顯差異。Gonski和Wargon［33］對(duì)2008—2013年間84例曾因IH接受普萘洛爾治療的患者進(jìn)行回顧性分析，以研究在兒童發(fā)育早期應(yīng)用普萘洛爾對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)4例患兒出現(xiàn)獨(dú)立行走時(shí)間延遲，孕周、出生體重、服藥時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)無(wú)影響，但仍需更多研究去分析有無(wú)遠(yuǎn)期并發(fā)癥。也有研究者［34］采用Van Wiechen量表（Van Wiechen Scheme，VWS）評(píng)價(jià)了103例年齡大于18個(gè)月、曾口服普萘洛爾治療至少6個(gè)月的IH患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育水平（精細(xì)運(yùn)動(dòng)/適應(yīng)能力/社交能力、交流、粗大運(yùn)動(dòng)能力），結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)顯著神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲。

3.生長(zhǎng)發(fā)育：腎上腺素β受體可能分布于腺垂體，普萘洛爾呈高度親脂性，可透過(guò)血腦屏障，特異性阻斷腺垂體細(xì)胞表面β受體，使腺體分泌生長(zhǎng)激素減少。普萘洛爾可阻斷甲狀腺的β2受體，抑制T4向T3轉(zhuǎn)換，降低甲狀腺激素的活性，降低神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，可能影響生長(zhǎng)發(fā)育。普萘洛爾與甲狀旁腺上的β受體結(jié)合，影響甲狀旁腺素的分泌，升高血鈣，使骨骼組織不能充分利用鈣，進(jìn)而影響生長(zhǎng)發(fā)育。普萘洛爾與心肌β受體結(jié)合后，可降低心率和心臟收縮力，影響心輸出量和血壓，影響器官組織的血液灌注，生長(zhǎng)發(fā)育期的器官組織若長(zhǎng)期缺血、缺氧，可造成生長(zhǎng)緩慢［35］。探索普萘洛爾治療血管瘤機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［36］，普萘洛爾組裸鼠的血管瘤組織中膜島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）的表達(dá)低于對(duì)照組，而IGF-1R蛋白的表達(dá)下降可能導(dǎo)致身材矮小。

董建勇等［35］對(duì)118例IH患兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾組患兒身高和胸圍均顯著低于手術(shù)組。長(zhǎng)期服用普萘洛爾的患兒中出現(xiàn)了行走延遲的情況［26］。Moyakine等［37］對(duì)比了78例曾接受普萘洛爾治療大于6個(gè)月的IH患者與4對(duì)雙胞胎和社區(qū)來(lái)源的78例兒童的發(fā)育情況，由父母完成發(fā)育與年齡進(jìn)程問(wèn)卷（ages and stages questionnaire，ASQ），結(jié)果顯示，IH組ASQ異常比例（6例，7.3%）、身高及體重與對(duì)照組（10例，12.2%）相比均未見(jiàn)明顯差異，且患兒至4歲時(shí)亦未出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育受限。Hu等［38］研究76例口服普萘洛爾治療IH的患者，給藥劑量為2 mg·kg-1·d-1，4例（5.26%）患者在治療期間生長(zhǎng)曲線下降＞20%，其中一半患者在停藥后恢復(fù)至正常，且沒(méi)有患者在停藥后出現(xiàn)低體重、消瘦或心肌頓抑。

4.精神心理問(wèn)題：普萘洛爾在臨床上用于精神病治療已非常廣泛。其主要藥理作用為β受體阻滯作用與膜穩(wěn)定作用，可通過(guò)降低交感神經(jīng)活性及焦慮患者的神經(jīng)反應(yīng)性而發(fā)揮抗焦慮作用，亦可用于治療激惹及沖動(dòng)行為、精神分裂癥患者的強(qiáng)迫飲水行為和某些神經(jīng)官能癥［39］。Moyakine等［40］選取27例6.1～7.6歲曾接受普萘洛爾治療＞6個(gè)月的IH患兒完成執(zhí)行能力行為評(píng)定表，社會(huì)情感調(diào)查問(wèn)卷，兒童行為檢查表和優(yōu)勢(shì)及問(wèn)題調(diào)查表，發(fā)現(xiàn)血管瘤嚴(yán)重程度與心理疾病并不相關(guān)，普萘洛爾治療時(shí)間延長(zhǎng)與注意力缺失和執(zhí)行力增加相關(guān)，但普萘洛爾治療并不增加7歲左右IH患者的心理疾患。

四、降低不良反應(yīng)的措施

在普萘洛爾治療IH患兒前，應(yīng)監(jiān)測(cè)其基礎(chǔ)心率、血壓，完善心肌酶、心電圖、心臟彩超、詢問(wèn)家族史（母親結(jié)締組織病病史）及既往史等以進(jìn)行心臟學(xué)評(píng)估，服藥后定期復(fù)診監(jiān)測(cè)，避免嚴(yán)重心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。

普萘洛爾治療過(guò)程中，嬰幼兒低血糖臨床表現(xiàn)差異較大。輕度低血糖會(huì)產(chǎn)生與反調(diào)節(jié)腎上腺素作用相關(guān)的癥狀，包括出汗、顫抖、心動(dòng)過(guò)速、焦慮和饑餓，而由于普萘洛爾誘導(dǎo)的β腎上腺素能阻滯，低血糖早期癥狀可能被掩蓋，但流汗通常不會(huì)被β阻滯劑阻斷，這可能是用于診斷的一種可靠癥狀。嚴(yán)重的低血糖會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)性低血糖癥狀，包括乏力、昏迷、進(jìn)食不良、癲癇、呼吸暫停、意識(shí)喪失和體溫過(guò)低。對(duì)于可能出現(xiàn)低血糖的兒童（如高胰島素癥/早產(chǎn)/低體重），與無(wú)并發(fā)癥/足月出生/正常體重的兒童相比，普萘洛爾的用藥、維持和劑量增加都需更加謹(jǐn)慎。患兒家長(zhǎng)應(yīng)了解低血糖的早期癥狀，避免患兒空腹時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在患兒喂養(yǎng)欠佳或有嚴(yán)重合并癥時(shí)對(duì)普萘洛爾減量或停藥。

Castaneda等［41］研究了63例接受普萘洛爾治療的IH患者，30例出現(xiàn)了49項(xiàng)問(wèn)題，包括劑量不足（18.4%）、治療不依從（16.3%）、不良反應(yīng)（14.3%）、給藥錯(cuò)誤（14.3%）等，在藥劑師協(xié)助的27例患者中，95.2%取得較好療效，高于無(wú)藥師干預(yù)組（77.2%）。因此，藥劑師的參與可能增加患者服藥依從性，協(xié)助發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)，保證安全性及有效性。

總之，普萘洛爾因近期有效率高，不良反應(yīng)少，已成為高危型血管瘤的一線治療，但其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步探索。目前，尚未見(jiàn)普萘洛爾治療IH導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率增加，同時(shí)也未見(jiàn)其影響神經(jīng)系統(tǒng)、精神心理發(fā)育。但關(guān)于其是否影響生長(zhǎng)發(fā)育（身高、體重）仍存在爭(zhēng)議，仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突