經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移瘤研究進(jìn)展

劉 臻，潘詩(shī)農(nóng)

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者生存期逐漸延長(zhǎng)，臨床骨轉(zhuǎn)移瘤患者隨之增多，5%～10%惡性腫瘤患者存在椎體轉(zhuǎn)移[1]。一旦骨轉(zhuǎn)移引起疼痛、骨折、不穩(wěn)定或脊柱神經(jīng)損害等，可能需要放射治療或介入治療。經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)具有微創(chuàng)、可重復(fù)治療等優(yōu)勢(shì)，可在控制骨痛、穩(wěn)定骨骼結(jié)構(gòu)等方面發(fā)揮重要作用，其相對(duì)成熟的技術(shù)為經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)和經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty， PKP)。當(dāng)保守治療癥狀性脊柱轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)骨折無效時(shí)，應(yīng)首選PVP治療[2]。除術(shù)后再次骨痛、再發(fā)骨折、骨水泥滲漏等并發(fā)癥，有學(xué)者[1]還發(fā)現(xiàn)單純骨水泥治療可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，故臨床常將其與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，以在止痛的同時(shí)控制腫瘤進(jìn)展。

1 單純經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)

骨水泥作為骨內(nèi)填充物或修復(fù)材料，主要包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate， PMMA)、磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement， CPC)、硫酸鈣骨水泥(calcium sulfate cement， CSC)、羥基磷灰石骨水泥、碳酸磷灰石骨水泥、鍶羥基磷灰石等。其中PMMA臨床最為常用，1987年Galibert等[3]提出將骨水泥應(yīng)用于PVP，1989年Kaemmerlen等[4]應(yīng)用此方法治療椎體轉(zhuǎn)移瘤。經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于價(jià)格低廉、穩(wěn)定性及力學(xué)性能好，但聚合反應(yīng)產(chǎn)生的高溫可損傷周圍組織，高硬度骨水泥治療后可繼發(fā)骨折，且骨水泥具有單體細(xì)胞毒性、凝固快而不利于注入等不足[5]。

1.1 作用機(jī)制 骨水泥治療的主要作用為止痛。以目前公認(rèn)的PMMA為代表，骨水泥治療的止痛機(jī)制是穩(wěn)固骨小梁，通過熱效應(yīng)和細(xì)胞毒性滅活神經(jīng)末梢等組織[6]；但骨水泥對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響尚無定論。有學(xué)者[7]認(rèn)為在骨水泥聚合反應(yīng)過程中產(chǎn)生的熱能可殺傷腫瘤細(xì)胞；而PMMA的細(xì)胞毒性也可殺傷腫瘤細(xì)胞[8]，高壓注入骨水泥可增高腫瘤內(nèi)壓，從而壓迫、堵塞或破壞小血管，造成局部缺血、壞死[9]。Roedel等[10]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移PVP術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的比例較低，并支持骨水泥局部去血管、致壞死的機(jī)制，反對(duì)聚合產(chǎn)熱破壞腫瘤的假設(shè)；但另有學(xué)者[11-12]對(duì)此持反對(duì)態(tài)度。Lai等[11]認(rèn)為骨水泥聚合產(chǎn)生的熱能在椎體內(nèi)分布不均，必定存在局部熱量較低而不足以殺傷腫瘤的情況。筆者在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，骨水泥在活體骨質(zhì)中產(chǎn)生的溫度較體外實(shí)驗(yàn)時(shí)溫度更低，可能與熱沉效應(yīng)或熱傳遞性差異有關(guān)；此外，骨水泥在體外制備過程中也發(fā)生聚合反應(yīng)，單體殘留較少，且當(dāng)局部溫度>75℃時(shí)水泥周圍細(xì)胞毒性效應(yīng)僅局限于直徑3 mm范圍內(nèi)[12]。

1.2 單獨(dú)用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀及問題 PVP可有效緩解骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛癥狀并預(yù)防病理性骨折，改善晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量[6]。目前PVP并發(fā)癥較多，包括骨水泥滲漏、脂肪或骨水泥栓塞、骨水泥單體毒性反應(yīng)、術(shù)后再發(fā)骨折及操作相關(guān)并發(fā)癥等，將隨著骨水泥成分的改進(jìn)、操作技術(shù)的提高及與其他技術(shù)手段聯(lián)合應(yīng)用逐步獲得改進(jìn)或解決。近年來，單純經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響逐漸受到關(guān)注。骨水泥滲漏作為PVP常見并發(fā)癥，廣義上甚至包括骨水泥外溢入血導(dǎo)致肺栓塞等；骨水泥可在高壓下外溢入血或鄰近組織，腫瘤組織是否也可能由此途徑而增加轉(zhuǎn)移的概率是其中的熱點(diǎn)問題之一。Cruz等[13]報(bào)道2例PKP術(shù)后腫瘤“外溢”導(dǎo)致病變附近多發(fā)轉(zhuǎn)移，原因可能為局部骨質(zhì)缺損、腫瘤組織在高壓下直接進(jìn)入椎旁，或腫瘤細(xì)胞在高壓下經(jīng)基底靜脈、椎旁靜脈叢進(jìn)入血液循環(huán)。Mohme等[1]發(fā)現(xiàn)，PVP、PKP術(shù)后循環(huán)內(nèi)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTC)明顯增多，且PKP較PVP更為顯著，提示加壓接觸腫瘤組織可增高腫瘤擴(kuò)散概率。在非溶骨性病變的動(dòng)物模型中加壓注入PMMA可導(dǎo)致腫瘤肺轉(zhuǎn)移，椎靜脈系為腫瘤轉(zhuǎn)移途徑[14]。Roedel等[10]指出，注入骨水泥后雖然局部腫瘤復(fù)發(fā)率較低，但86%患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，骨水泥在體內(nèi)聚合后，產(chǎn)生的熱量分布不均，對(duì)殘留腫瘤的影響是否類似于不完全射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)有待驗(yàn)證。

單純經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)因其禁忌證，如PVP的相對(duì)禁忌證包括椎體后壁不完整、不穩(wěn)定骨折等，常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用，以在控制腫瘤和擴(kuò)展適應(yīng)證。

2 經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)與其他方法相結(jié)合

2.1 與物理消融聯(lián)合 針對(duì)實(shí)體腫瘤，熱消融或冷消融已在臨床應(yīng)用數(shù)十年，包括RFA、微波消融、高強(qiáng)度聚焦超聲及氬氦刀冷凍消融等技術(shù)。以RFA為例，其止痛機(jī)制可能包括[2]：①熱損傷使早期疼痛敏感纖維介導(dǎo)傳遞至骨膜的疼痛信號(hào)減少；②破壞隆起性病變起到機(jī)械穩(wěn)定作用；③破壞腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子、P物質(zhì)等；④損壞破骨細(xì)胞。瘤、骨交界部位是RFA的目標(biāo)靶點(diǎn)[15]。由于存在神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)，RFA對(duì)于椎體后部病灶價(jià)值受限，如何安全、精準(zhǔn)地實(shí)施消融是近年研究熱點(diǎn)問題之一[16]。對(duì)此目前臨床常在射頻針與易損傷結(jié)構(gòu)之間注入二氧化碳，以隔絕溫度傳遞。此外，雙極直針臨床應(yīng)用廣泛，其內(nèi)部冷循環(huán)可減慢鄰近組織碳化速度，降低損傷周圍組織風(fēng)險(xiǎn)[2,16]，但直針存在穿刺路徑受限。采用關(guān)節(jié)型及彎型針可在病灶內(nèi)調(diào)控角度及方向，結(jié)合實(shí)時(shí)溫度監(jiān)控系統(tǒng)可有效避免損傷重要臟器[17]。既往累及硬膜外或位于椎體后壁的腫瘤是PVP相對(duì)禁忌證。近年來，有學(xué)者[18-19]應(yīng)用RFA聯(lián)合高黏度骨水泥，使經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)適應(yīng)證范圍有所突破。

骨內(nèi)射頻不能加固骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，骨水泥在多數(shù)軟組織性質(zhì)腫瘤中難以有效分布，二者結(jié)合既可毀損局部腫瘤，又可穩(wěn)定骨質(zhì)結(jié)構(gòu)。Reyes等[20]采用電極包含熱電偶的RFA系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融范圍內(nèi)的溫度，對(duì)49例患者72處病灶實(shí)施RFA聯(lián)合經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)后，疼痛均明顯緩解，且未見并發(fā)癥。Bauones等[21]為保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，將熱量感應(yīng)器置于軟骨與病灶之間，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)溫度，消融序貫水泥成形術(shù)，結(jié)果顯示腫瘤短期控制效果良好，且未見軟骨損傷。RFA聯(lián)合經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)在椎體轉(zhuǎn)移瘤患者止痛方面安全、有效[22]，RFA可使椎旁和椎內(nèi)靜脈叢血栓化，減少骨水泥肺栓塞概率，并降低瘤細(xì)胞經(jīng)血播散風(fēng)險(xiǎn)[2,23]。RFA消融區(qū)在椎體內(nèi)類似于1個(gè)“腔”，有助于降低骨水泥注入壓力，使骨水泥有效分布，降低骨水泥滲漏等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[24]。

其他常用物理消融方式也各具特點(diǎn)。冷凍消融后形成“冰球”，可更清晰顯示消融范圍，但聯(lián)合治療時(shí)后續(xù)注入的骨水泥很難在低溫下發(fā)生聚合反應(yīng)[16]。微波消融與RFA的主要區(qū)別在于產(chǎn)熱快，可避免“熱沉效應(yīng)”，消融范圍隨時(shí)間延長(zhǎng)而擴(kuò)大[13,17]。

2.2 與TAE或TACE聯(lián)合 TAE或TACE一般作為其他治療的輔助手段，主要針對(duì)富血供病灶，導(dǎo)致腫瘤缺血、壞死，從而控制腫瘤和止痛，并可延長(zhǎng)止痛效果[16]。TACE聯(lián)合經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)適用于某些溶骨性病變，尤其是骨盆部位病變[25]。Chen等[26]對(duì)單純骨水泥成形術(shù)止痛無效的富血供脊椎轉(zhuǎn)移瘤輔以TACE，取得良好效果。Wang等[27]采用TAE后PVP治療椎體轉(zhuǎn)移、甚至合并椎旁轉(zhuǎn)移病灶，止痛效果明顯且較為安全。

2.3 與其他骨內(nèi)金屬植入物聯(lián)合 針對(duì)病理性骨折，經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)中，在注入的骨水泥成形前植入鎳鈦合金支架、彈簧圈等，可防止PKP球囊抽癟時(shí)椎體出現(xiàn)回縮，常用于T5～L5椎體病變[28]；與其他骨內(nèi)金屬植入物聯(lián)合應(yīng)用，有利于骨水泥更好地分布，避免滲漏等并發(fā)癥，可用于局部骨皮質(zhì)破壞嚴(yán)重、需要保護(hù)的高危部位[19]。Osseofix及Kiva支架是目前在惡性椎體壓縮骨折中應(yīng)用最為廣泛的椎體支架[29-30]。骨釘聯(lián)合骨水泥治療可用于多個(gè)部位，如脊柱內(nèi)固定結(jié)合骨水泥以增加脊柱的穩(wěn)定性、經(jīng)皮螺紋釘固定結(jié)合骨水泥以增加股骨頸扭矩應(yīng)力，甚至髂骨、坐骨、恥骨等部位亦可采用骨釘聯(lián)合骨水泥以加固骨骼、對(duì)抗扭矩力及壓力[26,29,31]。病變累及干骺端或骨干時(shí)，單純骨水泥注入后可能出現(xiàn)再發(fā)骨折，往往需行骨螺絲釘內(nèi)固定[18,32]。Premat等[33]對(duì)18例股骨轉(zhuǎn)子間及股骨頸區(qū)域的惡性轉(zhuǎn)移瘤采用骨釘內(nèi)固定結(jié)合骨水泥治療，隨訪未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)骨折。Pusceddu等[34]采用帶有側(cè)孔的骨螺絲釘，經(jīng)側(cè)孔注入骨水泥，有利于簡(jiǎn)化手術(shù)過程，并可將骨釘與骨水泥緊密結(jié)合。

2.4 與放療聯(lián)合 對(duì)于放療敏感的腫瘤，局部放療止痛效果尚可，但放療作用延遲，且無益于改善骨骼穩(wěn)定性、病理性骨折和脊髓壓迫等[18,35]。對(duì)骨質(zhì)不穩(wěn)定所致的疼痛，放療幾乎無效[12]。放療會(huì)增加病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)[36-37]，對(duì)放療前已有椎體壓縮骨折或大劑量放療患者，放療前行骨水泥成形治療可降低放療后椎體壓縮骨折風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際脊柱腫瘤學(xué)聯(lián)合會(huì)提出，經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)等微創(chuàng)手術(shù)有助于穩(wěn)定骨骼，術(shù)后便于患者接受放療[29]。I125粒子植入具有近距離放射作用，可與經(jīng)皮骨水泥成形治療相結(jié)合，用于止痛及局部控制腫瘤[38]。

3 前景與展望

雖然經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)已在臨床長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，在緩解疼痛方面確實(shí)有效，但不適宜單獨(dú)應(yīng)用骨水泥的情況并不鮮見，且存在術(shù)后繼發(fā)轉(zhuǎn)移等問題。將其與其他治療手段或器材聯(lián)合應(yīng)用，可在獲得穩(wěn)定骨骼、強(qiáng)化止痛效果的同時(shí)，在一定程度防治腫瘤擴(kuò)散。對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤，聯(lián)合應(yīng)用是必要的。目前對(duì)于射頻治療溫度場(chǎng)的認(rèn)識(shí)，如何實(shí)施精準(zhǔn)消融、發(fā)展創(chuàng)新支架等材料學(xué)以及骨水泥對(duì)骨內(nèi)腫瘤影響機(jī)制的深層探索等有待深入研究。為減少術(shù)者和患者X線暴露時(shí)間及提高手術(shù)精準(zhǔn)度，現(xiàn)已逐漸開展機(jī)器人輔助下骨水泥成形術(shù)[39-40]，對(duì)于骨水泥的組織工程學(xué)研究也在不斷深入，將為不同類型疾病研發(fā)出多樣骨水泥，以拓展其應(yīng)用前景[41-43]。