黃精治療認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

韋妮娜 徐曼曼 高少才 潘菊華 黃世敬▲ 王彥云

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，陜西咸陽 712046；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院新藥研發(fā)室，北京 100053；3.陜西省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710003

認(rèn)知功能障礙是指記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等認(rèn)知功能中的一項或多項受損，并影響個體的日常生活及社會能力。認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有多種原因，除器質(zhì)性損害外，大多由精神疾患所致，如神經(jīng)衰弱、癔癥、更年期綜合征、抑郁癥、老年性癡呆、精神分裂癥等[1]。認(rèn)知功能障礙屬于中醫(yī)“健忘”“郁證”“癡呆”等范疇，總的病因病機(jī)為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡(luò)。

黃精（Polygonati rhizoma），始載于《名醫(yī)別錄》，為百合科多年生草本植物黃精、滇黃精或多花黃精的干燥根莖。性甘、平；歸脾、肺、腎經(jīng)；具有補氣養(yǎng)陰、潤肺、健脾、益腎等功效。黃精的主要化學(xué)成分包括糖類、甾體皂苷類、黃銅、氨基酸等，具有保護(hù)心腦血管、改善學(xué)習(xí)記憶、抗衰老、提高免疫功能、調(diào)節(jié)血糖等作用[2]。含有黃精的復(fù)方及成藥如甜夢膠囊、黃精地龍方、預(yù)知子湯等已有治療認(rèn)知障礙的記載，并得到臨床及相關(guān)實驗研究的證實。為認(rèn)知障礙的治療提供了有價值的參考，現(xiàn)將黃精治療認(rèn)知功能障礙的研究現(xiàn)狀綜述如下：

1 黃精及其有效成分治療認(rèn)知障礙的研究現(xiàn)狀

1.1 黃精及其提取物對具有認(rèn)知障礙生物的神經(jīng)行為學(xué)的影響

認(rèn)知障礙的神經(jīng)行為學(xué)表現(xiàn)為理解能力降低、判斷力差及交流障礙等。臨床研究通過簡易智力狀況檢查法、蒙特利爾認(rèn)知評估量表、漢密爾頓抑郁量表等各類量表來直接反應(yīng)患者的認(rèn)知狀況，目前對實驗動物認(rèn)知功能的評價主要集中于參考記憶、工作記憶等，如Morris 水迷宮實驗，主動/被動回避實驗，自主交替實驗等[3]。未小明等[4]探究黃精對老年癡呆（Alzheimer′s disease，AD）模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力及前額葉皮質(zhì)和海馬煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，黃精可顯著縮短大鼠Morris 水迷宮逃避潛伏期，延長大鼠在第二象限的活動時間、增加大鼠穿越站臺次數(shù)，并且上調(diào)大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬α7 nAChR表達(dá)水平，提示黃精之所以能夠明顯改善AD 模型大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，可能與調(diào)節(jié)α7 nAChR 表達(dá)有關(guān)。黃鶯等[5]觀察評價黃精聯(lián)合米氮平治療老年腦梗死后抑郁癥的效果，利用漢密爾頓抑郁量表評價患者治療前后認(rèn)知行為等變化，研究發(fā)現(xiàn)黃精聯(lián)合米氮平治療老年腦梗死后抑郁癥的效果優(yōu)于單純服用米氮平，有效率高達(dá)93.33%，且副作用較少，值得臨床推廣。王威等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)，黃精多糖可明顯縮短慢性腦缺血大鼠Morris 水迷宮平均逃避潛伏期，增加穿臺次數(shù)，改善神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，降低前額皮質(zhì)和海馬區(qū)Aβ1-42 的蛋白表達(dá)，提高腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

綜上所述，黃精及其提取物能提高實驗動物的空間記憶能力，增加自主活動時間，調(diào)節(jié)相關(guān)生理生化指標(biāo)，臨床研究多以聯(lián)合用藥方式改善認(rèn)知功能障礙，起到增效減毒的作用。表明黃精及其提取物對認(rèn)知功能障礙生物的學(xué)習(xí)記憶及情緒等行為學(xué)有良好的改善作用。

1.2 黃精及其提取物對具有認(rèn)知障礙生物的生化學(xué)影響

認(rèn)知障礙的發(fā)生可能與機(jī)體多巴胺含量降低，谷氨酸能低下，多巴胺、五羥色胺、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等受體功能紊亂有關(guān)。在認(rèn)知障礙的治療中，參與多巴胺能、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、五羥色胺能和膽堿能神經(jīng)傳遞的受體，被鑒定為認(rèn)知增強劑的藥物靶點[8]。葉素英等[9]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能升高小鼠血紅蛋白含量、降低全血乳酸，能升高腦組織中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶含量。表明黃精多糖能提高大強度訓(xùn)練大鼠的造血功能與能量供應(yīng)，從而緩解運動疲勞，還能提高腦組織抗氧化能力，加快自由基的清除，調(diào)節(jié)平衡一氧化氮體系，減輕一氧化氮毒副作用。王玉勤等[10]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能上調(diào)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶含量，降低丙二醛含量，增強小鼠抗氧化能力以緩解疲勞，提示黃精多糖能參與小鼠腦組織自由基代謝。Cui 等[11]總結(jié)分析黃精多糖的藥理作用和臨床應(yīng)用，得出黃精多糖不僅可以增強小鼠腦細(xì)胞中Na+-K+-ATP 和Ca2+-ATP 的活性，維持正常能量供應(yīng)，還能降低脂質(zhì)過氧化物、脂褐素和B 型單胺氧化酶，增強自然更年期大鼠的抗氧化能力，參與調(diào)節(jié)血脂代謝，從而增強機(jī)體的抗損傷和抗衰老作用。

綜上所述，回顧早期研究，黃精及其提取物能參與五羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，近年來研究發(fā)現(xiàn)黃精及提取物還能參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、血脂代謝及組織自由基代謝水平，提高機(jī)體抗氧化能力，維持造血及能量供應(yīng)，延緩衰老。為進(jìn)一步研究黃精的藥理作用奠定了良好的基礎(chǔ)。

1.3 黃精及其提取物對腦組織的保護(hù)作用

腦小血管病是血管性認(rèn)知功能障礙的主要原因，注意力與執(zhí)行能力下降是其主要特征。研究發(fā)現(xiàn)腦小血管病主要累及大腦前額葉皮質(zhì)下環(huán)路與長聯(lián)絡(luò)纖維，破壞大腦神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)，加重腦缺血再灌注損傷，加速腦萎縮，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。Cai 等[12]研究發(fā)現(xiàn)黃精能有效防止帕金森小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元損傷，可能與其能下調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 和凋亡相關(guān)因子配體的表達(dá)，提高神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平等有關(guān)。成威等[13]探究黃精多糖對癡呆小鼠海馬CA1 區(qū)線粒體超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃精多糖能增加海馬CA1 區(qū)線粒體密度，減輕線粒體變性程度。提示黃精多糖能改善阿爾茨海默病癥狀，可能與其能夠改善突觸界面的結(jié)構(gòu)重塑、減輕線粒體變性程度有關(guān)。秦臻等[14]研究發(fā)現(xiàn)黃精可通過抑制DNA 損傷檢測點ATM/ATR 通路的活化參與調(diào)節(jié)衰老大鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞的細(xì)胞周期，維持細(xì)胞正常增殖，從而延緩細(xì)胞衰老。陸連第等[15]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能增強血管性癡呆模型大鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力，改善血流變學(xué)異常、提高抗氧化能力、降低血脂、抑制炎性反應(yīng)發(fā)生。唐偉等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能提高慢性腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力，改善大鼠大腦超微結(jié)構(gòu)損傷，延緩衰老。Zhang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖可顯著減少A25-35 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，降低凋亡基因Bax/Bcl-2 的比值，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 的活化，提高腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞磷酸化蛋白激酶蛋白水平。表明黃精多糖抗細(xì)胞凋亡作用可能與其能夠參與調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶信號通路有關(guān)。

綜上所述，黃精及其提取物能維持神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)，減少細(xì)胞損傷和凋亡，改善大腦超微結(jié)構(gòu)損傷，減少炎性反應(yīng)，改善血液流變學(xué)異常，維持細(xì)胞的正常增殖，從而對腦組織起到良好的保護(hù)作用，減緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

2 含黃精的復(fù)方制劑治療認(rèn)知障礙的研究現(xiàn)狀

2.1 甜夢膠囊

甜夢膠囊含有刺五加、黃精、桑葚等多種成分。具有益氣補腎、健脾和胃、養(yǎng)心安神的功效[18]。姜華等[19]觀察發(fā)現(xiàn)黛力新聯(lián)合甜夢膠囊治療神經(jīng)衰弱失眠的效果顯著且安全性高，能有效緩解神經(jīng)衰弱常見癥狀諸如失眠、乏力、頭暈、健忘、情緒低落等，效果優(yōu)于單純服用黛力新，且明顯降低了不良反應(yīng)及藥物依賴。李兆生[20]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)甜夢膠囊聯(lián)合帕羅西汀能有效緩解女性更年期廣泛性焦慮障礙，經(jīng)治療，患者血清超氧化物歧化酶水平升高，丙二醛含量下降。提示帕羅西汀聯(lián)合甜夢膠囊能有效治療更年期廣泛性焦慮障礙，可能與參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。戴軍等[21]研究發(fā)現(xiàn)甜夢膠囊聯(lián)合帕羅西汀能有效緩解腦卒中后抑郁癥狀，減輕單純服用帕羅西汀的藥物依賴性與不良反應(yīng)。甜夢膠囊在臨床上多用于治療失眠，除了養(yǎng)心安神功效外，還可補腎健腦。中醫(yī)認(rèn)為，腦為神明之府，腎精不足，髓海虛空則神機(jī)失用，甜夢膠囊中黃精與黨參、黃芪、熟地等益氣補腎中藥合用，能達(dá)到填精益髓、健腦益智的功效。

2.2 黃精地龍方

黃精地龍方由黃精和地龍按照1∶1 混合的組方濃縮提取液，具有補腎養(yǎng)陰，祛風(fēng)活絡(luò)的功效[22]。肖移生等[23]探究黃精地龍方對AD 模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力及其對大鼠腦組織過氧化、抗氧化系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃精地龍方能明顯增加AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，減少學(xué)習(xí)記憶錯誤次數(shù)。實驗發(fā)現(xiàn)2～8 g/kg 黃精地龍?zhí)崛∫簽樽罴阎委焺┝?，?jīng)治療的大鼠腦組織中乙酰膽堿、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶含量增加，谷胱甘肽過氧化物酶的活性增強，丙二醛含量及乙酰膽堿酯酶活性均有所降低，提示黃精地龍組方抗AD 機(jī)制可能是通過抑制自由基過氧化損傷、抑制脂質(zhì)過氧化、減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化分解，使膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)增強，進(jìn)一步增強乙酰膽堿與膽堿能受體的親和力，從而增強AD 大鼠學(xué)習(xí)與記憶能力。另外還發(fā)現(xiàn)黃精地龍方能減少體外培養(yǎng)分化的SH-SY5Y 細(xì)胞的Aβ25-35 損傷及凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低Ca2+濃度，增強細(xì)胞內(nèi)Ca2+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase 活性，對SH-SY5Y 細(xì)胞Aβ25-35 損傷具有良好的保護(hù)作用[24-25]。中藥黃精擅益氣補腎，健脾潤肺，地龍擅通經(jīng)活絡(luò)、息風(fēng)通脈，該制劑中二藥配伍，“補而不滯”。地龍具有擴(kuò)血管、抗凝、抗氧化、改善微循環(huán)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用，臨床常用于高血壓、冠心病、腦卒中等病的治療，兩藥合用能增強抗氧化能力，減少細(xì)胞損傷凋亡，維持細(xì)胞正常增殖，為臨床配伍用藥提供參考。

2.3 預(yù)知子湯

預(yù)知子湯出自《太平惠民和劑局方》，由預(yù)知子、黃精、枸杞、白茯苓、朱砂等組成，具有疏肝理氣、滋補肝腎的作用。楊敏等[26]觀察預(yù)知子湯加味治療卒中后認(rèn)知障礙的效果，結(jié)果顯示治療后，患者簡易精神狀態(tài)速查評分、Barthel 指數(shù)、臨床神經(jīng)功能缺損程度評分均明顯改善，治療總有效率高達(dá)96%。趙玲娥等[27]觀察研究預(yù)知子湯聯(lián)合西藥與康復(fù)治療對腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效。結(jié)果顯示預(yù)知子湯聯(lián)合西藥與康復(fù)治療有效率高達(dá)90.32%，西藥聯(lián)合康復(fù)治療療有效率僅為64.52%。表明預(yù)知子湯聯(lián)合西藥與康復(fù)療法治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙效果更佳。預(yù)知子湯中多味補腎益精中藥合用，具有填精益髓、通脈益智的功效，方中預(yù)知子、黃精、人參、枸杞等配伍可有效調(diào)節(jié)乙酰膽堿含量，改善腦缺血，對抗自由基，改善海馬神經(jīng)可塑性，從而改善認(rèn)知損傷。另外，還有證據(jù)表明含黃精的復(fù)方制劑如黃精四草湯[28]、健腦安神片[29]、益智醒腦顆粒[30]等益腎活血方對認(rèn)知功能障礙也有一定的改善作用。

3 展望

認(rèn)知功能障礙指由各種原因?qū)е碌拇竽X高級智能加工過程出現(xiàn)異常所引起的不同程度的學(xué)習(xí)記憶障礙、失語、失認(rèn)、失用等認(rèn)知功能損害的臨床綜合征，對患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命影響巨大[31]。隨著人口老齡化趨勢的加快，認(rèn)知功能障礙的患病率日益升高，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)對該病進(jìn)行了大量的研究，但預(yù)防和治療方面仍存在一定的缺陷。中藥在治療認(rèn)知障礙中具有多層性、多途徑、多靶點等優(yōu)勢，黃精作為一味藥食同源的中藥，不但能延年益壽，還能增強學(xué)習(xí)記憶能力，改善不良情緒，延緩衰老。大量實驗和臨床研究證實黃精及其復(fù)方制劑能有效地改善認(rèn)知功能障礙。相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，黃精治療認(rèn)知功能障礙的作用機(jī)制、有效成分、量效關(guān)系等會更加明確，這將對進(jìn)一步開發(fā)治療認(rèn)知障礙的新藥提供有價值的參考。