動脈硬化與心血管疾病的研究進(jìn)展

樊雅青 張大慶

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧沈陽 110004

動脈硬化指動脈系統(tǒng)老化伴隨著結(jié)構(gòu)的改變，有關(guān)動脈硬化的研究已經(jīng)在臨床上深入開展，但臨床醫(yī)生對動脈硬化和動脈粥樣硬化的概念容易混淆。從病理角度看，動脈硬化主要是細(xì)胞外基質(zhì)在中膜層的退行性變化所致，表現(xiàn)為彈性蛋白疲勞斷裂、膠原沉積和交聯(lián)；而動脈粥樣硬化以單核巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇沉積在動脈壁為主要的病理基礎(chǔ)，受累動脈從內(nèi)膜開始發(fā)生病變，一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動脈中層的逐漸蛻變和鈣化，導(dǎo)致動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和完善，有關(guān)動脈硬化與心血管疾病的臨床研究得以深入開展。研究[1-4]顯示，動脈硬化與某些心血管疾病生物標(biāo)志物相關(guān)；同時，動脈硬化作為系統(tǒng)性病變，可引起多個器官的損害包括冠狀動脈、腦、腎等器官。此外，有研究探討了動脈硬化與心血管疾病死亡率和全因死亡率的關(guān)系，雖然研究結(jié)果存在分歧，但卻為臨床醫(yī)生提供了重要的參考依據(jù)。因此，深入了解動脈硬化與心血管疾病的關(guān)系有利于心血管疾病的防治。

1 動脈硬化的檢測方法

動脈硬化檢測可分為有創(chuàng)檢測和無創(chuàng)檢測。冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲、數(shù)字減影血管造影、CT 血管造影和磁共振血管造影等為有創(chuàng)檢測方法，因麻醉意外、造影劑腎損傷、價格昂貴和重復(fù)性差等原因在臨床上的應(yīng)用受到限制。目前，臨床上廣泛使用重復(fù)性好和價格低廉的無創(chuàng)檢測方法如脈搏波傳導(dǎo)速度、踝臂指數(shù)等。

1.1 脈搏波傳導(dǎo)速度

脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）是指脈搏波從動脈的一特定位置沿管壁傳播至另一特定位置的速度，這一速度既取決于動脈的結(jié)構(gòu)和功能，也取決于測量時的擴(kuò)張壓力。PWV 是評估動脈血管功能簡捷、有效、經(jīng)濟(jì)的無創(chuàng)指標(biāo)，能夠反映各種因素對血管的損傷，目前是診斷主動脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（cf-PWV）代表主動脈的硬化，而肱-踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）則是周圍動脈樹硬化的標(biāo)志[2]。PWV受到2013 年歐洲高血壓國際指南的推薦。

1.2 踝臂指數(shù)

踝臂指數(shù)（ABI）是一側(cè)踝部動脈收縮壓與同側(cè)上臂肱動脈收縮壓的最高值之比，主要依據(jù)動脈狹窄達(dá)到臨界水平并導(dǎo)致狹窄遠(yuǎn)端灌注壓的下降水平與動脈血管的狹窄嚴(yán)重程度成正相關(guān)。踝臂指數(shù)與系統(tǒng)大動脈硬化程度關(guān)系緊密，可有效反饋全身動脈的硬化水平。根據(jù)2016 年美國心臟協(xié)會（AHA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.0＜ABI≤1.4 時，為正常值范圍；0.9≤ABI≤0.99 時，屬于臨界異常狀態(tài)；ABI＜0.9 時，可診斷為外周動脈疾?。籄BI＞1.4 時，可判斷為動脈收縮不良。

1.3 心踝血管指數(shù)

心踝血管指數(shù)（CAVI）是不依賴血壓的動脈硬化評價指標(biāo)，可以排除短期檢測過程中血壓的變化，減少血壓波動對血管彈性測量的干擾，進(jìn)而確保了測量的準(zhǔn)確度及可重復(fù)性。CAVI 通過橈動脈脈搏波形、踝動脈脈搏波形、心電圖以及心音圖測量記錄并通過計算得出。目前的國際標(biāo)準(zhǔn)：CAVI＜8.0 為正常，8.0≤CAVI＜9.0 為臨界值，CAVI≥9.0 為動脈粥樣硬化。

1.4 影像學(xué)檢測

超聲檢查可以獲取動脈血管形態(tài)學(xué)指標(biāo)及動脈功能指標(biāo)。在形態(tài)學(xué)方面，臨床上早已開始使用超聲技術(shù)檢測人體頸動脈內(nèi)中膜厚度以評估動脈硬化程度。目前，利用超聲技術(shù)可以通過血流介導(dǎo)的舒張功能來評估動脈的內(nèi)皮功能是有效的動脈功能的檢測方法，有利于心血管疾病的早期預(yù)防。

1.5 脈壓

脈壓（PP）即收縮壓與舒張壓之差，是一個較早用于評價動脈硬化度的傳統(tǒng)指標(biāo)。動脈硬化是導(dǎo)致脈壓增大的重要因素之一，脈壓的增大反過來又會加速動脈硬化，二者相互影響形成惡性循環(huán)。但脈壓不能反映全身動脈系統(tǒng)的彈性功能，且其敏感度不夠，另外，影響脈壓的臨床因素很多，因此脈壓臨床應(yīng)用已減少。

1.6 動態(tài)動脈硬化指數(shù)

1996 年李燕等[5]學(xué)者提出動態(tài)動脈硬化指數(shù)（AASI）是一個評估動脈硬化程度的指標(biāo)，AASI 的變化值在0～1，數(shù)值越接近0，則說明動脈順應(yīng)性良好；數(shù)值越接近1，則說明動脈順應(yīng)性較差。國際動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同年齡AASI 的上限：20 歲時上限為0.53，80 歲時上限為0.72，在血壓正常的人群中，AASI≥0.55 被定義為異常升高。

2 動脈硬化與心血管疾病的關(guān)系

動脈硬化是動脈僵硬度的最佳標(biāo)志之一，也是未來發(fā)生心血管（CV）事件的一個重要危險因素。Laurent 等[6]的縱向流行病學(xué)研究提示，動脈硬化對CV 事件具有獨立預(yù)測價值。主動脈硬化對全因死亡和心血管死亡率、致死性和非致死性冠狀動脈事件具有重要預(yù)測作用，在伴有原發(fā)性高血壓、2 型糖尿病、終末期腎?。‥SRD）、老年和一般人群致死性卒中中具有獨立的預(yù)測價值。此外，許多研究驗證了動脈硬化與心血管疾病生物標(biāo)志物及多種心血管事件死亡率之間的關(guān)系，進(jìn)一步闡明了動脈硬化與心血管事件的關(guān)聯(lián)，這也將有助于心血管疾病的診斷與早期治療。目前，主動脈硬化可作為CV 事件的中間終點事件。

2.1 動脈硬化和心血管疾病生物標(biāo)志物的關(guān)系

近年來，心血管疾病生物標(biāo)志物領(lǐng)域發(fā)展迅速，出現(xiàn)了以肌鈣蛋白為核心、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、利鈉肽等為代表的一系列新標(biāo)志物。動脈硬化作為心血管風(fēng)險評估的重要參數(shù)，了解其與心血管生物標(biāo)志物的關(guān)系將更有利于提高心血管疾病的診療效率及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

高敏感性心肌鈣蛋白T（hsTnT）具有心肌高度特異性，其血清水平升高提示心肌細(xì)胞損傷。Bai 等[1]在1479 名中國人中研究了動脈硬化（用診室脈壓和cf-PWV 評估）與亞臨床心肌損害表現(xiàn)之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)在社區(qū)無癥狀人群中，中央動脈硬化與亞臨床心肌損傷之間存在獨立的聯(lián)系，尤其是60 歲及以上的受試者中相關(guān)性增強(qiáng)。由于中央動脈硬化和無癥狀心肌損傷都增加了未來心血管事件的風(fēng)險，因此，長期改善大動脈僵硬度有可能降低無癥狀和有癥狀性心血管疾病的風(fēng)險。

另有研究顯示，主動脈血流傳播速度（經(jīng)胸超聲心動圖評估的動脈硬化程度降低的參數(shù)）與CRP 水平之間存在顯著正相關(guān)[2]。2015 年，F(xiàn)u 等[3]報道了一項大型橫斷面研究，其中包括1500 多名參加健康檢查項目的中國人，多因素分析顯示中央動脈硬化與年齡、三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇比值及同型半胱氨酸（Hcy）水平獨立相關(guān)，在調(diào)整了幾個新的CV 危險因素之后，Hcy 與個體罹患動脈硬化的獨立關(guān)聯(lián)仍然存在?？梢姡档虷cy 水平可能是動脈硬化防治的一部分。

近年亦有研究提示，血清總膽紅素與冠狀動脈疾病和周圍動脈疾病呈負(fù)相關(guān)，膽紅素的抗炎和抗氧化作用可能對動脈粥樣硬化有保護(hù)作用。Zhang 等[4]在韓國男性高血壓人群驗證了血清總膽紅素濃度升高與baPWV 值降低之間存在著獨立的聯(lián)系，但在女性受試者中未檢測到這種關(guān)聯(lián)，雌激素水平可能是性別差異的原因。雌激素可以通過抑制膽紅素的消除而使得膽紅素水平升高，對動脈硬化有積極作用。

可見，動脈硬化與hsTnT、CRP、Hcy 及血清膽紅素的相關(guān)性已在相關(guān)研究中被證實，將臨床生化指標(biāo)與動脈硬化檢測相結(jié)合，對于心血管疾病的評估及心血管事件的防治具有指導(dǎo)意義。但目前仍有許多生物標(biāo)志物與動脈硬化的關(guān)系尚不明確，需要進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)并證實。

2.2 動脈硬化和靶器官損害的關(guān)系

動脈僵硬程度的增加與增加流入大腦和腎臟的血流搏動性有關(guān)，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性腦損傷、微量白蛋白尿和腎損傷，目前有關(guān)動脈硬化與心、腦、腎等靶器官損害的證據(jù)逐漸增加。

動脈硬化與動脈粥樣硬化病變亦密切相關(guān)。Vishnu 等[7]在美國匹茲堡招募了1231 名年齡在40～49 歲無心血管疾病的健康中年男性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)baPWV 是冠狀動脈鈣化（CAC）測量的獨立預(yù)測因素。

動脈僵硬度的增加對腦血管與腦實質(zhì)均會產(chǎn)生影響。動脈僵硬度的增加會使大腦中的小血管受到異常血流脈動的影響，因此，可能會導(dǎo)致大腦小血管疾病的發(fā)生。Poels 等[8]進(jìn)行了cf-PWV 測量的動脈硬化與腦小血管疾病即腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死和腦微出血的關(guān)系的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)正常人群動脈硬化與腦微出血無關(guān)聯(lián)，但在未控制高血壓的個體中，發(fā)現(xiàn)動脈硬化程度的增加與腦白質(zhì)病變體積增大之間有聯(lián)系，而與腔隙性梗死無顯著性關(guān)系。Jochemsen 等[9]對動脈硬化與腦結(jié)構(gòu)改變之間關(guān)聯(lián)進(jìn)行了4 年的隨訪研究，結(jié)果顯示頸動脈硬化與更多的腦萎縮、腦白質(zhì)病變體積和非腔隙性梗死有關(guān)。一項對1282 例急性缺血性卒中或短暫性缺血性患者的研究[10]提示，baPWV 與急性和慢性腦小血管疾?。ò毙郧幌缎怨Ｋ馈⒙郧幌缎怨Ｋ?、白質(zhì)高信號、腦深部微出血）均顯著相關(guān)。

主動脈僵硬度增加與大血管事件和微血管都有聯(lián)系。腎小球損傷與微血管病變的關(guān)系已在高血壓和糖尿病等其他疾病中得到證實，這兩種疾病都與主動脈僵硬程度增加有關(guān)[11]。Triantafyllidi 等[12]用AASI 評估未經(jīng)治療高血壓患者的動脈硬化程度，證實動脈硬化程度與微量白蛋白尿之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，且與腎損害的發(fā)生率和程度密切相關(guān)。Nakamori 等[13]對150 例2 型糖尿病患者進(jìn)行研究，報道了主動脈僵硬程度與糖尿病患者蛋白尿有關(guān)。Michelle 等[11]的研究提示慢性阻塞性肺疾病患者尿白蛋白的增加以及尿白蛋白肌酐比值增高均與主動脈硬化有關(guān)。

可見，動脈硬化的改變涉及全身多處微血管與大血管，包括腦部與腎臟的動脈以及冠狀動脈系統(tǒng)，進(jìn)一步預(yù)防與延緩動脈硬化，對靶器官的保護(hù)具有重要意義。

2.3 動脈硬化與心血管死亡率和全因死亡率的關(guān)系

動脈硬化對心血管事件和全因死亡率的預(yù)測作用目前已經(jīng)在不同人群中進(jìn)行了驗證。針對17 項研究中的15 877 名受試者的主動脈PWV 數(shù)據(jù)，進(jìn)行系統(tǒng)回顧和分析[14]，首次對動脈硬化的預(yù)測作用進(jìn)行可靠的綜合評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主動脈PWV 增高者的CV 事件風(fēng)險、CV 死亡率和全因死亡率幾乎是主動脈PWV正常者的2 倍。

有研究提示baPWV 是急性冠狀動脈綜合征患者心血管結(jié)局的獨立預(yù)測因子，也是穩(wěn)定性心絞痛患者冠狀動脈事件的顯著性預(yù)測因子，主動脈PWV＞7.3 m/s是ST 段抬高型心肌梗死患者主要心腦血管事件風(fēng)險的獨立預(yù)測因子[15]。收集接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和baPWV 測量的411 例非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者信息，平均隨訪350 d，結(jié)果顯示baPWV 是NSTEMI 患者心血管事件（心源性死亡、復(fù)發(fā)性急性心肌梗死、血管重建、心力衰竭、出院后卒中）的獨立預(yù)測因子，提示動脈硬化評估對NSTEMI 患者的長期臨床結(jié)局具有顯著的預(yù)測作用[16]。

動脈硬化與腦卒中的關(guān)系早期來自于橫斷面研究。Laurent 等[17]首次在縱向隊列研究中觀察到PWV增加一個標(biāo)準(zhǔn)差（即升高4 cm/s），致死性卒中風(fēng)險升高72%。在校正經(jīng)典心血管危險因素后，PWV 升高仍能顯著地預(yù)測卒中死亡。最近兩項Meta 分析[18-19]顯示，評估主動脈或頸動脈硬化可以改善對卒中風(fēng)險的預(yù)測，且二者的預(yù)測能力優(yōu)于其他傳統(tǒng)的危險因素，此外，主動脈硬化還可以預(yù)測缺血性卒中的預(yù)后。

血管功能在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。動脈僵硬度隨著年齡、心肌代謝異常和鈉攝入量的增加而增加。動脈僵硬度可調(diào)節(jié)心室負(fù)荷狀態(tài)和舒張功能，參與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的病理生理過程，尤其是在女性中。因此，干預(yù)動脈硬化可能有助于HFpEF 的治療。

Tsao 等[20]發(fā)現(xiàn)Framingham 心臟病研究（FHS）中無臨床心衰的研究對象cf-PWV 與射血分?jǐn)?shù)降低心衰在（HFrEF）的關(guān)聯(lián)性比HFpEF 更強(qiáng)。但Pandey 等[21]對健康的老年人群（ABC 人群）研究，在調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險因素后，發(fā)現(xiàn)cf-PWV 與充血性心力衰竭（HF）或其亞型的風(fēng)險無明顯關(guān)系。二者的研究結(jié)果不同，可能與以下幾個因素有關(guān)：首先，人群特征上存在著明顯的差異，Pandey等[21]的研究人群為ABC，Tsao 等[20]的FHS 研究涉及的人口相對年輕；其次，Tsao 等[20]提出的多變量調(diào)整模型沒有考慮到許多潛在的干擾因素，包括心率、腎功能和體力活動水平?？梢?，殘留混雜因素可能會影響到cf-PWV 與HF 風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)；另外，健康A(chǔ)BC 和FHS 在cf-PWV 評估方法上存在差異，亦可能影響最終研究結(jié)果。

相較于HFrEF 和HFpEF，射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）的發(fā)病機(jī)制、臨床特點等有其自身特點，但目前尚缺乏有關(guān)動脈硬化與HFmrEF 的研究。

綜上所述，動脈硬化是穩(wěn)定性心絞痛、NSTEMI患者的心血管事件的獨立預(yù)測因子，并能顯著預(yù)測卒中死亡，但動脈硬化與心衰及其分型的關(guān)系在不同種族和人群中的研究結(jié)果并不一致。我們需要借鑒不同研究的方法和結(jié)論，深入研究我國人群中動脈硬化與心衰亞型的關(guān)系。

3 總結(jié)與展望

無創(chuàng)動脈硬化檢測的方法越來越多，其可重復(fù)性好，且簡便易行，可應(yīng)用于臨床，也可用于大規(guī)模的臨床研究。大量的研究顯示，動脈硬化與心血管疾病關(guān)系密切，是心血管風(fēng)險的獨立預(yù)測因子，且與一些生物標(biāo)志物水平升高以及靶器官損害密切相關(guān)。動脈硬化在心血管疾病預(yù)后判斷中的價值及其臨床干預(yù)措施尚有待于進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究證實。