抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

葉曉紅 宋成城 傅海群 朱文宗

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一種與抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原、受體抗原或細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體相關(guān)的腦炎癥病變，已經(jīng)成為僅次于感染、急性播散性腦脊髓炎的腦炎常見第三大原因[1-2]。自從2007年Dalmau等[3]在患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)了抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，并將其命名為抗NMDA受體腦炎后，越來越多的抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。據(jù)目前報(bào)道的各類AE中，抗NMDA受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最常見其發(fā)病率占所有腦炎的近4%[4]。在青年人中，單是抗NMDAR腦炎這一類型的AE，其發(fā)病率就超過病毒性腦炎[1]?？筃MDAR腦炎，多見于年輕女性，常伴發(fā)腫瘤（其中年輕女性患者中58%為卵巢畸胎瘤），以行為或精神異常、記憶力下降、認(rèn)知和言語功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、抽搐、意識(shí)水平下降及自主神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)[1，5]。由于診斷手段的進(jìn)步及臨床醫(yī)生的重視，近年來抗NMDAR腦炎的確診率有明顯提高，但其病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷治療仍不甚明確，故本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

在抗NMDAR腦炎研究的早期，患者常伴發(fā)各種腫瘤，其中又以女性畸胎瘤最為常見，所以當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是副腫瘤性腦炎中的一種類型。近年報(bào)道顯示，抗NMDAR腦炎患者亦可不合并腫瘤，甚至有單純皰疹病毒腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的病例報(bào)道，并在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體[6-8]。研究者逐漸發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎不同于副腫瘤性腦炎，而是各種原因（雖然原因尚不十分明確）引起的一種自身免疫性腦炎。Dalmau等[1]2018年發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的最新研究更是直接提出：抗NMDAR腦炎與副腫瘤性腦炎雖然在病因及臨床癥狀上有某些相似，但是發(fā)病機(jī)制完全不同?？偠灾?，雖然腫瘤不是抗NMDAR腦炎的唯一致病因素，但是目前仍然普遍認(rèn)為腫瘤與本病有著很大的相關(guān)性，同時(shí)病毒性腦炎也被認(rèn)為是可能的病因之一。

雖然啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)的原因及過程尚不清楚，但是很多學(xué)者認(rèn)為，腫瘤、病毒或者其他因素?fù)p傷神經(jīng)元，使神經(jīng)元表面的NMDA受體作為抗原被暴露，B細(xì)胞經(jīng)過一系列的免疫反應(yīng)過程分化成為漿細(xì)胞及記憶B細(xì)胞，記憶B細(xì)胞進(jìn)入大腦后經(jīng)過神經(jīng)元表面NMDA抗原再刺激分化為成熟漿細(xì)胞，釋放大量抗體，從而引起自身免疫性腦炎[1]。實(shí)驗(yàn)室檢查中腦脊液中NMDAR抗體水平高于血清以及腦脊液寡克隆帶陽性，可為以上假說提供佐證。

NMDA受體是由NR1、NR2、NR3三種不同亞基構(gòu)成的異四聚體，屬突觸后膜陽離子通道，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其在額葉皮質(zhì)、海馬和丘腦，參與神經(jīng)元之間的突觸傳遞、信號(hào)傳導(dǎo)，與記憶、認(rèn)知、行為等高級(jí)神經(jīng)功能相關(guān)?？筃MDA抗體直接作用于細(xì)胞外表面NMDA受體，通過抗體抗原間的交聯(lián)、內(nèi)化，使NMDA受體可逆性減少、功能降低，從而出現(xiàn)一系列精神障礙、意識(shí)及運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)異常等臨床表現(xiàn)[1]。

2 抗NMDAR腦炎主要臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎在兒童及青年人中發(fā)病率較高，其臨床癥狀在兩者之間存在差異，兒童多表現(xiàn)為抽搐、異動(dòng)癥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；青年人起病之初的典型癥狀為精神癥狀，包括激動(dòng)、幻覺、錯(cuò)覺、妄想等，迅速進(jìn)展出現(xiàn)認(rèn)知功能或行為異常、記憶缺失、意識(shí)水平下降、言語障礙（持續(xù)性強(qiáng)制言語、言語減少）、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙（異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直）、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣[5，9]。其中自主神經(jīng)紊亂引起心律失常、心臟停搏及中樞性低通氣是可能致死的主要原因。

2.1 前驅(qū)癥狀 文獻(xiàn)報(bào)道，70%抗NMDAR腦炎患者存在前驅(qū)感染癥狀，如發(fā)熱、頭痛、腹瀉、惡心嘔吐或上呼吸道癥狀，并有68%患者在疾病早期腦脊液檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多，疾病后期轉(zhuǎn)陰。此類前驅(qū)感染癥狀在兒童以及不伴腫瘤的患者中發(fā)生率更高[10-12]。前驅(qū)感染癥狀同時(shí)也提示了感染可能是抗NMDAR腦炎的病因之一。

2.2 精神癥狀 患者最早也是最常見的臨床表現(xiàn)是精神癥狀，甚至有近4%的患者只有精神癥狀[13]，表現(xiàn)為易激惹、焦慮抑郁等情感障礙、幻覺、妄想、行為及認(rèn)知功能障礙等類似精神分裂癥狀。有學(xué)者以氯胺酮拮抗NMDA受體誘發(fā)類似抗NMDAR腦炎的精神分裂癥狀和認(rèn)知功能障礙，同時(shí)受體激動(dòng)劑能改善癥狀，認(rèn)為NMDA受體的功能減退可能是引起精神癥狀的主要原因[14]。

2.3 癲 癇 抗NMDAR腦炎患者也常伴隨癲癇。Titulaer等[9]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作在兒童中更常出現(xiàn)，而且往往作為就診的首發(fā)癥狀。Viaccoz等[15]則發(fā)現(xiàn)，成人患者中男性比女性更容易出現(xiàn)癲癇癥狀，這可能取決于性激素水平差異，尤其是雌激素水平。值得注意的是，癲癇發(fā)作癥狀多種多樣，除了典型的癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，更需要關(guān)注局部不自主抽動(dòng)的部分性發(fā)作、不典型的癲癇失神發(fā)作等。當(dāng)首發(fā)癲癇患者癥狀頻繁發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，正規(guī)服用足量、聯(lián)合抗癲癇藥物后仍不能良好控制，并開始出現(xiàn)精神癥狀、意識(shí)障礙；或者精神癥狀伴隨癲癇頻繁發(fā)作，這些情況往往并非單純癲癇或精神疾病，此時(shí)需要高度懷疑自身免疫性腦炎。一旦抗NMDAR腦炎診斷明確，由于持續(xù)性癲癇具有致死的危險(xiǎn)性，應(yīng)立即使用多種抗癲癇藥物聯(lián)合抗癲癇[16]。

2.4 運(yùn)動(dòng)障礙 據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%以上抗NMDAR腦炎患者存在運(yùn)動(dòng)障礙，包括口-舌-面部不自主運(yùn)動(dòng)、肢體刻板動(dòng)作增多、肌肉強(qiáng)直、舞蹈癥、運(yùn)動(dòng)遲緩或緊張等[17-19]。其中以口-舌-面部不自主運(yùn)動(dòng)最為常見，對(duì)疾病的診斷具有一定指示意義。有研究發(fā)現(xiàn)，使用NMDAR拮抗劑可以誘導(dǎo)出類似的口面部不自主運(yùn)動(dòng)、肢體刻板運(yùn)動(dòng)[18，20]。Mohammad 等[21]則進(jìn)一步提出γ-氨基丁酸（GABA）遞質(zhì)減少假說，認(rèn)為突觸前神經(jīng)元NMDA受體功能可逆性降低，從而GABA神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，進(jìn)而紋狀體、邊緣系統(tǒng)的抑制功能減弱。

3 輔助檢查

3.1 相關(guān)抗體檢測(cè) 腦脊液中檢出抗NMDAR抗體是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，尚未發(fā)現(xiàn)假陰性的報(bào)道，但是據(jù)報(bào)道血清抗體檢查存在14%的假陰性，且不伴隨腫瘤患者中假陰性更高。這可能是由于抗NMDAR抗體在蛛網(wǎng)膜下合成，所以腦脊液檢查敏感性和抗體水平均高于血清檢查，因此在診斷時(shí)不能僅依靠血清抗體做出診斷，應(yīng)結(jié)合血清和腦脊液抗體檢查提高敏感性。Gresa-Arribas等[22]研究認(rèn)為，起病初腦脊液高滴度抗體水平意味著預(yù)后較差或合并腫瘤，同時(shí)治療過程中抗體滴度的變化與疾病預(yù)后有相關(guān)性，預(yù)后良好的患者抗體滴度下降得更快。血清抗體水平受血漿置換、丙種免疫球蛋白注射等治療影響較大，而腦脊液抗體水平因血腦屏障而影響較小，因此腦脊液抗體滴度變化對(duì)疾病預(yù)后更具意義。患者康復(fù)后腦脊液或血清中仍可長(zhǎng)期存在抗NMDAR抗體，故測(cè)定抗體基線水平對(duì)日后患者再次出現(xiàn)癥狀時(shí)判斷是否復(fù)發(fā)具有重要意義[23-24]。

3.2 磁共振成像 抗NMDAR腦炎在磁共振上不具有特異性。超過半數(shù)患者表現(xiàn)為液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）相上雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)輕度異常高信號(hào)，也有部分病例累及大腦皮質(zhì)、小腦、腦干和基底節(jié)區(qū)[1，25-26]。Iizuka等[27]對(duì)15例抗NMDAR腦炎患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，5例患者隨訪過程中出現(xiàn)可逆性彌漫性腦皮質(zhì)萎縮表現(xiàn)，2例出現(xiàn)進(jìn)行性小腦萎縮，小腦萎縮的不可逆性決定預(yù)后不佳。

3.3 腦電圖 抗NMDAR腦炎患者起病時(shí)或病程中常出現(xiàn)癲癇癥狀，因此腦電圖是疾病診斷、鑒別及觀察所需的重要輔助檢查。Schmitt等[28]通過對(duì)23位確診抗NMDAR腦炎患者腦電圖的研究分析發(fā)現(xiàn)，超過9成的患者表現(xiàn)為彌漫性慢波，部分合并局限慢波。具有典型癲癇臨床表現(xiàn)的18位患者在腦電圖監(jiān)測(cè)中均發(fā)現(xiàn)癇樣放電，不具有典型臨床表現(xiàn)的患者中也存在癇樣放電的可能。約30%患者存在類似早產(chǎn)兒特征性腦電圖表現(xiàn)的異?！唉乃ⅰ?，“δ刷”表現(xiàn)為20～30Hzβ波慢波的基礎(chǔ)上疊加1~3Hzδ波快波的電活動(dòng)。24h長(zhǎng)程腦電圖和視頻腦電圖等可提高異常腦電活動(dòng)的檢出率。

4 抗NMDAR腦炎的診斷

目前抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，一般采用2016年Lancet Neurology發(fā)表的抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）亞急性起?。?個(gè)月內(nèi)病情快速發(fā)展），并出現(xiàn)以下6個(gè)主要癥狀群中的至少4項(xiàng)：①行為（精神）異?；蛘J(rèn)知功能損害；②言語功能障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直（異常姿勢(shì)）；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣。（2）至少有以下1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常：①異常腦電圖（局灶性或彌漫性慢波或異常節(jié)律、癇樣放電或出現(xiàn)“δ刷”）；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆帶；③可排除其他可能的病因。對(duì)于發(fā)現(xiàn)畸胎瘤的患者僅需滿足6項(xiàng)癥狀中的3項(xiàng)即可診斷。對(duì)于抗NMDAR抗體陽性患者，當(dāng)出現(xiàn)以上6項(xiàng)癥狀中的1項(xiàng)或以上時(shí)，并排除其他診斷后可確診為抗NMDAR腦炎。

Kaneko等[8]以一項(xiàng)回顧性研究檢驗(yàn)得出結(jié)論：此標(biāo)準(zhǔn)具有較高的敏感性和特異性。并給出以下建議：某些患者臨床癥狀符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但抗體檢測(cè)始終陰性，也可診斷為抗NMDAR腦炎；部分患者腦脊液或血清中能檢出特異性抗體，而臨床表現(xiàn)為孤立性癲癇發(fā)作、首次精神錯(cuò)亂或脫髓鞘病變等不典型癥狀，診斷時(shí)應(yīng)考慮疾病臨床癥狀存在多樣性的可能；需要警惕單純皰疹病毒性腦炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎，尤其既往HSE病史的患者無誘因下出現(xiàn)精神神經(jīng)異常?？筃MDAR腦炎具有臨床癥狀嚴(yán)重，及時(shí)治療恢復(fù)及預(yù)后良好的特點(diǎn)，故臨床上應(yīng)充分結(jié)合病史、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查等，謹(jǐn)慎診斷，避免漏診、誤診。

5 治療

目前對(duì)于抗NMDAR腦炎的治療，尚無統(tǒng)一方案，臨床上多以大劑量激素沖擊療法、注射丙種球蛋白或血漿置換作為一線治療方案。合并腫瘤患者需盡早切除腫瘤，有研究發(fā)現(xiàn)盡早切除腫瘤能有效改善預(yù)后并縮短病程[9]。約50%~80%合并腫瘤的患者在切除腫瘤和接受一線免疫治療后，癥狀明顯改善[9，18]。療效欠佳的患者，可以服用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等二線免疫抑制藥物治療。對(duì)于一線、二線治療均無好轉(zhuǎn)者，臨床上已經(jīng)開始嘗試根據(jù)抗NMDAR抗體鞘內(nèi)合成的特點(diǎn)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素，治療后患者腦脊液抗體水平下降、癥狀改善[29]。

6 討論

6.1 與腫瘤的關(guān)系 抗NMDAR腦炎患者中伴發(fā)腫瘤的約有20%~40%，女性以卵巢畸胎瘤最為典型，少數(shù)為縱隔畸胎瘤、小細(xì)胞肺癌或神經(jīng)母細(xì)胞瘤；成年男性和兒童患者中腫瘤并不常見[9，12，18]。卵巢畸胎瘤與抗NMDAR腦炎具有強(qiáng)相關(guān)性，而卵巢畸胎瘤的發(fā)病率受性別、年齡和種族的影響，比如18歲以上的成年女性更容易罹患卵巢畸胎瘤，這或許可以解釋該疾病青年女性好發(fā)的流行病學(xué)特點(diǎn)[18，30]。所以臨床確診或高度懷疑抗NMDAR腦炎的患者，尤其是女性患者，應(yīng)該常規(guī)篩查婦科B超、盆腔CT及腫瘤標(biāo)記物，排除腫瘤（通常是卵巢畸胎瘤）的存在。對(duì)于伴隨卵巢畸胎瘤的患者，針對(duì)病因及時(shí)切除腫瘤可以明顯改善預(yù)后，嚴(yán)重的臨床癥狀不應(yīng)該成為手術(shù)的禁忌癥；有時(shí)影像學(xué)檢查不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)過小的卵巢畸胎瘤，故應(yīng)長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)，建議每隔6個(gè)月復(fù)查腹部B超、CT或MRI篩查畸胎瘤是否存在，隨訪時(shí)間至少4年以上[9，31]。有案例報(bào)道，有些患者對(duì)常規(guī)免疫治療反應(yīng)不佳，多次CT、MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，切除卵巢后病理學(xué)確診存在畸胎瘤[32-33]。但是臨床上對(duì)于這種診斷性、預(yù)防性卵巢切除尚存在爭(zhēng)議，病情嚴(yán)重且對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)較差的患者在全面評(píng)估后可以考慮采用[30]。

6.2 成人型與兒童型的區(qū)別 成人型與兒童型抗NMDAR腦炎之間存在一定差異。成人常合并腫瘤，而兒童患者合并腫瘤非常少見，HSE后繼發(fā)抗NMDAR 腦炎則是兒童中比較常見的疾病類型[8，30，34]。國(guó)外多個(gè)大型研究發(fā)現(xiàn)，超過半數(shù)的成年人以精神癥狀、行為異常起病，而50%~60%的兒童患者則神經(jīng)癥狀更為突出，如抽搐、癲癇發(fā)作或言語障礙等[9，34-35]。相較兒童，成人患者M(jìn)RI非特異性FLAIR相上輕度信號(hào)增高更多見。經(jīng)治療后大部分成人及兒童患者可以完全緩解，兒童患者的短期病情恢復(fù)更快，但在長(zhǎng)期預(yù)后上更容易遺留認(rèn)知障礙[36-37]。

6.3 與副腫瘤綜合癥的區(qū)別 副腫瘤綜合癥是指某些惡性腫瘤非直接侵犯及非轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)損傷的一組綜合癥。損傷顳葉及海馬的副腫瘤性邊緣葉性腦炎，表現(xiàn)為近記憶力減退、定向力障礙、行為異常、虛構(gòu)、幻覺、抑郁、多種形式的癲癇發(fā)作等。頭部MRI表現(xiàn)為一側(cè)或兩側(cè)顳葉、丘腦及腦干在T2和FLAIR相呈高信號(hào)。抗NMDAR腦炎與副腫瘤綜合癥（尤其是邊緣葉性腦炎）不但病因相似，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)也有一定相似性，原因可能是兩者病損定位相似。然Dalmau等[1]通過動(dòng)物免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后完全不同，抗NMDAR腦炎是經(jīng)B細(xì)胞介導(dǎo)的抗體與神經(jīng)細(xì)胞表面抗原相結(jié)合，引起可逆的神經(jīng)細(xì)胞功能障礙；副腫瘤綜合癥的抗原則被認(rèn)為位于細(xì)胞內(nèi)，通過抗體與細(xì)胞毒T細(xì)胞共同作用直接消滅神經(jīng)細(xì)胞，引起破壞性的不可逆的神經(jīng)功能損傷。發(fā)病機(jī)制的差異直接導(dǎo)致了抗NMDAR腦炎的預(yù)后遠(yuǎn)好于副腫瘤綜合癥。在臨床上，結(jié)合患者病史及血清、腦脊液中抗NMDAR抗體的檢出與否，可以對(duì)兩者進(jìn)行鑒別。