糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)研究進(jìn)展

朱琦琦 戴芳芳

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病并發(fā)骨量減少、骨骼的顯微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼的脆性增加，容易引發(fā)骨折的一種全身性的代謝性骨病。疼痛是最主要的表現(xiàn)，患者腰酸背痛、活動(dòng)受限，會(huì)引起駝背、身高縮短等表現(xiàn)，嚴(yán)重者易發(fā)生骨折，影響患者生活質(zhì)量[1]。隨著人們生活方式的改變及社會(huì)人口不斷老齡化的進(jìn)程，糖尿病和骨質(zhì)疏松癥成為最常見的社會(huì)健康問題，二者的發(fā)病率隨著年齡的增加而不斷增長[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[3]，在糖尿病患者中，約有50%～66%的患者并發(fā)骨量減少，約33%的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療上目前常規(guī)采用給予鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、雌激素、雷奈酸鍶、降鈣素等治療，但是這些西藥存在著療效不確切，不良反應(yīng)較多，病人耐受差等問題[4]。中醫(yī)藥在治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，辨證論治，不良作用小，價(jià)格適中，可長期服用。眾多醫(yī)療工作者在中醫(yī)治療DOP方面進(jìn)行研究，并取得較好療效，現(xiàn)將從病因病機(jī)、辨證分型、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究等方面進(jìn)行綜述，為中醫(yī)臨床提供參考。

1 病因病機(jī)探討

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥在古醫(yī)籍中未見有明確的記載, 結(jié)合歷代醫(yī)書中的記載，當(dāng)歸屬于“消渴”合并“骨痿”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎虛是骨質(zhì)疏松癥的根本病機(jī), 腎精的盛衰密切關(guān)系著骨的功能是否正常, 且隨著年齡漸增, 腎精逐漸虧虛, 骨枯髓減, 而發(fā)生骨痿[5]。張杰文等[6]認(rèn)為DOP的病機(jī)以腎虛血瘀為主，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。其病理基礎(chǔ)是腎虛，由腎陰虛→腎陽虛→腎陰陽兩虛，逐漸加重，血瘀既是病理產(chǎn)物又是加重因素，加重了DOP的臨床表現(xiàn)。丁美娜等[7]認(rèn)為DOP的發(fā)生“腎虛是根本，脾虛是關(guān)鍵，淤血為始終”。黃菊等[8]總結(jié)各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，從腎陰陽兩虛為根本病機(jī)論治糖尿病性骨質(zhì)疏松癥，腎為諸臟陰陽之根本，糖尿病陰陽兩虛，腎虛失攝，骨失滋養(yǎng)而發(fā)生骨痿，治療當(dāng)以溫陽滋陰固腎為主。侍磊等[9]綜合近年來文獻(xiàn)總結(jié)，認(rèn)為DOP的病機(jī)以腎虛為本，并貫穿始終，脾胃虧虛、肝陰不足、陰陽兩虛次之。諸多醫(yī)家[10-12]認(rèn)為消渴病骨痿主要以脾腎虧虛為本，血脈瘀滯為標(biāo)，腎精虧虛，無以生髓，脾虛無以運(yùn)化水谷，后天無以滋養(yǎng)先天。同時(shí)脾虛則氣血運(yùn)行失常，血脈瘀滯不通則痛。金易睎等[13]總結(jié)老年糖尿病骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)病機(jī)，概括為腎精不足、脾胃虛弱、肝失疏泄、痰瘀互結(jié)。

2 辨證分型研究

DOP由于病機(jī)復(fù)雜，尚無明確的辨證分型，近年來，部分醫(yī)者對(duì)于其辨證分型進(jìn)行總結(jié)歸納研究，為臨床更好的辨證論治提供依據(jù)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2016年提出的“糖尿病合并骨質(zhì)疏松中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)”[1]中將DOP分為肝腎虧虛證、陰陽兩虛證、氣滯血瘀證3個(gè)證型。汪德芬[14]根據(jù)本病的腎虛血瘀基本病理變化特點(diǎn)，將其辨證分為5個(gè)證型，分別為濕熱傷腎、瘀血阻絡(luò)證；津傷燥熱、脈絡(luò)瘀阻證；肝腎陰虧、瘀血內(nèi)阻證；氣陰兩虛、腎虛血瘀證；陰陽俱虛、瘀水互結(jié)證。曲震等[15]通過對(duì)DOP患者的中醫(yī)證候、體質(zhì)分布情況進(jìn)行調(diào)查分析，將其分為氣陰兩虛、痰濕壅盛、肝郁脾濕、脾氣虛、血瘀和無明顯中醫(yī)證候6種類型。雷梟[16]的研究通過對(duì)267例DOP患者進(jìn)行K均值聚類分析，總結(jié)出6個(gè)較為準(zhǔn)確的證型，分別為肝腎陰虛、肝陽上亢證；肝腎陰虛、肝陽上亢、疲血阻絡(luò)證；肝腎陰虛、肝陽上亢、痰濕瘀滯證；腎陽虧虛證；腎陽虧虛、瘀血阻絡(luò)證；陰陽兩虛、瘀血阻絡(luò)證；變量系統(tǒng)聚類分析總結(jié)出4種證型，分別是瘀血阻絡(luò)證；痰濕困脾，痰濕瘀滯證；肝腎陰虛，肝陽上亢證；腎陽虧虛，脾氣虧虛證。方朝暉等[17]制定的“消渴病合并骨病中醫(yī)臨床路徑”，規(guī)范化中醫(yī)治療，將DOP分為肝腎虧虛證、腎精不足證、脾腎陽虛夾瘀證、陰陽兩虛證、氣滯血瘀證。蘇有新等[18]通過對(duì)患者的癥狀、體征調(diào)查和證候分型研究，將其分為腎虛髓虧、脾氣不足、血行不暢3個(gè)主證，這些主證均可夾雜相關(guān)兼證，分別為燥熱津傷、腎陽虧虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝血不足證。

3 臨床研究

3.1 辨證論治

汪德芬[14]運(yùn)用自擬化濕壯骨方(蒼白術(shù)、滑石、生薏仁、黃柏、姜半夏、茯苓、骨碎補(bǔ)、川續(xù)斷、雞血藤、威靈仙、當(dāng)歸、甘草)治療濕熱傷腎、瘀血阻絡(luò)證，玉女煎加味治療津傷燥熱、脈絡(luò)瘀阻證，六味地黃湯加味治療肝腎陰虛、瘀血內(nèi)停證，自擬糖骨方加味(黃芪、骨碎補(bǔ)、麥冬、川芎、焦杜仲、懷牛膝、炒山藥、煅牡蠣、獨(dú)活、知母)治療氣陰兩虧、腎虛血瘀證，自擬二仙二地湯加味(仙靈脾、仙茅、生地黃、地骨皮)或腎氣丸加減治療陰陽兩虛、水瘀互結(jié)證。夏士宇[19]辨證治療62例DOP患者，脾胃虛弱型應(yīng)用當(dāng)歸地黃湯治療，淤血阻滯型采用益氣養(yǎng)陰活血方治療，均取得良好療效，患者癥狀明顯改善。何斌[20]辨證論治老年糖尿病骨質(zhì)疏松癥，將其分為腎精虧虛型、脾腎兩虛型，分別采用左歸丸合虎潛丸加減、右歸丸合理中丸加減，均較西藥對(duì)照組療效顯著。劉明慧等[21]辨證論治骨痿，肝腎不足證使用左歸丸、右歸丸加減治療補(bǔ)益肝腎，脾胃氣虛證使用六君子湯、補(bǔ)中益氣湯加減治療改善脾胃功能，與西藥合用，治療效果優(yōu)于單純西藥組。

3.2 中藥復(fù)方治療

王志全[22]將60例DOP腎型患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組30例患者采用基礎(chǔ)降糖治療加阿法骨化醇口服，30例實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加健骨丸(鹿角、阿膠、狗脊、六神曲、黃柏、熟地黃、茯苓、三七)，結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組，在臨床癥狀改善明顯，且在尿鈣排出的減少，骨鈣素(bone gla protein，BGP)、Ⅰ型原膠原氨基端肽(type Ⅰ tropocollagen amino peptide，PINP)的增加、骨密度的增加方面均具有優(yōu)勢(shì)。陳杰[23]將86例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(43例)和對(duì)照組(43例)，對(duì)照組予降糖+骨化三醇治療，實(shí)驗(yàn)組在治療組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎健脾活血湯(熟地、杜仲、生黃芪、枸杞、川牛膝、丹參、知母、鹿角膠)，結(jié)果：骨化三醇聯(lián)合補(bǔ)腎活血湯可改善患者癥狀，改善空腹血糖、糖化血紅蛋白、血鈣、骨密度水平。李躍京等[24]研究對(duì)象為對(duì)照組和治療組各40例患者，兩組患者均在原有降糖方案的基礎(chǔ)上控制血糖，對(duì)照組予服用阿侖膦酸鈉，治療組服用駐春膠囊(淫羊藿、肉蓯蓉、木瓜、蛇床子、丹參等)，結(jié)果表明駐春膠囊能改善臨床癥狀、增加骨密度，提高血鈣和骨鈣素水平、降低抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平，且在改善臨床癥狀和骨鈣素方面均優(yōu)于對(duì)照組。曲震等[25]的研究，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均使用常規(guī)西藥治療，實(shí)驗(yàn)組中使用中醫(yī)溫陽益氣活血治療，給予骨疏康顆粒劑(黃芪、淫羊藿、牡蠣、當(dāng)歸、川牛膝、桑寄生、補(bǔ)骨脂)口服，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組在骨密度、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、尿鈣/肌酐的改善方面均優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 針灸推拿、穴位貼敷、運(yùn)動(dòng)等中醫(yī)療法

針灸推拿等療法，作為中醫(yī)獨(dú)特的非藥物性療法，具有簡(jiǎn)單方便、療效顯著等優(yōu)勢(shì)。彭冉東等[26]將102名絕經(jīng)后糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為治療組(51例)和對(duì)照組(51例)，兩組患者均控制血糖、服用碳酸鈣或者維生素D基礎(chǔ)治療，對(duì)照組基礎(chǔ)治療+仙靈骨葆膠囊，治療組基礎(chǔ)治療+仙靈骨葆膠囊+八段錦功法治療，結(jié)果顯示治療組臨床療效更明顯，在跌倒發(fā)生率的降低、骨密度的提高、尿脫氧吡啶啉/肌酐水平的下降方面均優(yōu)于對(duì)照組。張柱基等[27]運(yùn)用牛萸散穴位貼敷治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥，對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組采用穴位貼敷+常規(guī)治療，結(jié)果顯示治療組疼痛評(píng)分、骨密度、堿性磷酸酶改善更明顯，提出常規(guī)治療加牛萸散穴位貼敷治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的效果良好，臨床值得推廣。李繼民[28]采用功能鍛煉輔助針灸推拿治療骨質(zhì)疏松性腰椎蛻變合并糖尿病，研究顯示將100名患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組(50例)采用針灸推拿治療，觀察組(50例)在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加以功能鍛煉輔助治療，觀察組疼痛維持時(shí)間、疼痛評(píng)分評(píng)分、Cobb角、骨密度、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組。聶焱等[29]對(duì)12例DOP患者行背腧穴溫和灸治療，并檢測(cè)治療前后治療前后血清中骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)，核因子-κB受體活化因子(receptor activator of NK-κb ligand，RANKL)和糖蛋白 Dickkop(dickkop，DKK-1)的表達(dá)水平，結(jié)果顯示治療后OPG水平明顯上升，其余兩項(xiàng)未見明顯改變，OPG/RANKL比值上升，其作用機(jī)制可能于上調(diào)OPG水平有關(guān)。

4 實(shí)驗(yàn)研究

4.1 單味中藥

用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)來解釋傳統(tǒng)中醫(yī)理論是目前中醫(yī)科學(xué)化的重要途徑，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，闡明中藥治療DOP的機(jī)理，為指導(dǎo)臨床用藥提供客觀依據(jù)。柳辰玥[30]通過實(shí)驗(yàn)研究探討桑葉水提取液對(duì)DOP大鼠作用機(jī)制，結(jié)果表明桑葉水提液能降低DOP大鼠的血糖情況，改善糖耐量，提高骨量，改善骨微結(jié)構(gòu)；能夠抑制AGEs/RAGE/Nox4/NF-κB信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，升高血清中超氧化物歧化酶(SOD)水平，減輕骨組織的氧化損傷；抑制TRPV6/CaBP-28k/VDR信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨組織的鈣代謝；降低氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptors-γ，PPARγ)表達(dá)調(diào)節(jié)DOP大鼠的脂質(zhì)代謝，進(jìn)而促進(jìn)骨形成。楊威[31]認(rèn)為骨折的糖尿病大鼠血清鈣、磷及骨密度均下降，骨痂組織中骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)、OPG減少，從而導(dǎo)致DOP大鼠骨折愈合較差。而白藜蘆醇可以使DOP大鼠降低，升高血清鈣、磷水平，并提高BMP-2、OPG的表達(dá)，促進(jìn)骨折愈合，為白藜蘆醇臨床用于糖尿病骨質(zhì)疏松骨折提供實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。肖林[32]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)何首烏可以調(diào)節(jié)DOP大鼠的血糖水平，改善糖化血紅蛋白、血脂；能夠調(diào)節(jié)DOP大鼠血鈣，穩(wěn)定堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、OPG水平，增加骨密度；可以改善DOP大鼠骨組織中胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、BMP-2水平，促進(jìn)骨形成。

4.2 復(fù)方中藥

楚淑芳等[33]、陳葉[34]對(duì)滋腎降糖丸治療DOP進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，滋腎降糖丸組成：黃芪、生熟地、五味子、淫羊藿、仙茅、仙靈脾、鱉甲、龜板、狗脊等。楚淑芳等[33]采用腹腔注射鏈脲佐菌素建立DOP大鼠模型，并隨機(jī)分為模型組、中藥高劑量組、中藥低劑量組治療，治療12周后，結(jié)果顯示治療組大鼠的骨密度明顯改善，且高劑量組骨小梁機(jī)構(gòu)改善明顯。陳葉[34]研究顯示滋腎降糖丸通過上調(diào)Wnt/P-catenin信號(hào)通路中的重要分子的基因表達(dá)，促進(jìn)骨形成，抑制骨破壞，改善骨形態(tài)，增加骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，從而防治骨質(zhì)疏松。張賢梅等[35]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的，糖松康合劑(生龍蠣、桑寄生、川續(xù)斷、淫羊藿、黃柏、天花粉)能提高DOP大鼠的血鈣、血磷、血鎂及骨密度，并促進(jìn)IGF-1和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的表達(dá)，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)IGF-1、GLP-1的活性有關(guān)，但相關(guān)信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究。閔文等[36]通過實(shí)驗(yàn)研究明確絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥出現(xiàn)糖代謝紊亂，并闡明補(bǔ)腎通絡(luò)方(淫羊藿、骨碎補(bǔ)、川續(xù)斷、蜈蚣、全蝎、茯苓、白芍、甘草)通過促進(jìn)脂肪及骨骼肌的氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子 1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α)表達(dá)，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的表達(dá)，從而提高糖代謝的水平。

4.3 針灸療法

程斌等[37]選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的DOP大鼠隨機(jī)分成針刺組、陽性藥物組與模型組，三組均使用二甲雙胍作為基礎(chǔ)用藥，分別給予夾脊穴針刺、碳酸鈣+阿法D3、0.9%氯化鈉注射液灌胃，治療6周后結(jié)果顯示，針刺組可改善DOP大鼠的血糖、升高血鈣，提高血清胰島素水平，并增加骨密度(P<0.01)，這些結(jié)果和陽性藥物組的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，故針刺夾脊穴可以改善DOP大鼠的骨流失。劉婷[38]通過實(shí)驗(yàn)研究不同時(shí)辰電針足少陽膽經(jīng)經(jīng)穴對(duì)2型糖尿病大鼠的骨代謝、糖代謝的影響，將6只SD大鼠納入對(duì)照組，其余40只造模成功后分為5組，分別為子時(shí)膽經(jīng)經(jīng)穴組，辰時(shí)膽經(jīng)經(jīng)穴組，子時(shí)非經(jīng)穴組，辰時(shí)非經(jīng)穴組，模型對(duì)照組。經(jīng)穴、非經(jīng)穴組按時(shí)辰開始電針干預(yù)，對(duì)照組和模型組不進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示治療組血糖均有所改善，子時(shí)經(jīng)穴組效果更明顯；電針足少陽膽經(jīng)穴可以有效改善胰島素抵抗，但不同時(shí)辰差異不明顯；同時(shí)可改善胰腺組織狀態(tài)，促進(jìn)胰腺功能恢復(fù)，但不能明顯改變骨密度。

5 總結(jié)與展望

近年來對(duì)于糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的研究逐漸增多，中醫(yī)藥以其整體辨治、療效確切、不良反應(yīng)小而具有巨大的優(yōu)勢(shì)，從多角度、多方面、整體化治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥。目前對(duì)于DOP的發(fā)病機(jī)制、辨證論治方面各醫(yī)家見解各不相同，導(dǎo)致在辨證及用藥方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在治療方面，諸多醫(yī)者運(yùn)用中藥或中西結(jié)合方法治療DOP，療效確切，一方面提高骨骼密度，另一方面增加骨骼強(qiáng)度。同時(shí)不少研究顯示[23,39-41]，中醫(yī)藥在治療骨質(zhì)疏松的同時(shí)改善血糖水平。但中藥成分復(fù)雜，作用機(jī)制研究尚不明確，難以形成統(tǒng)一化的標(biāo)準(zhǔn)在臨床推廣使用。在中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究方面，大部分集中于單味中藥的實(shí)驗(yàn)研究，與中醫(yī)的整體觀念相背離。中藥復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究多集中于對(duì)于DOP大鼠骨密度、骨代謝、糖代謝指標(biāo)方面，缺少更進(jìn)一步的細(xì)胞、分子水平、信號(hào)通路等更深層機(jī)制的研究，目前已有的研究中，僅限部分單個(gè)信號(hào)或蛋白、基因的研究，極少見將這些生物學(xué)機(jī)制串聯(lián)起來，這些都有待醫(yī)者們進(jìn)一步深層研究。中醫(yī)針灸推拿及其他外治法在治療DOP方面，亦具有療效。針灸、貼敷通過刺激局部，影響全身，調(diào)節(jié)骨代謝，但是目前臨床及實(shí)驗(yàn)研究均很少見，且機(jī)制不明確。八段錦等中醫(yī)功法配合藥物治療DOP的研究尚少，其對(duì)于改善骨質(zhì)疏松引起的疼痛具有顯著療效，可以同時(shí)調(diào)節(jié)身心。

在未來的研究中，應(yīng)注重的有：①理論與臨床相結(jié)合，通過更多大樣本、科學(xué)化的臨床研究，對(duì)DOP的中醫(yī)病因病機(jī)進(jìn)行歸納總結(jié)，形成一個(gè)相對(duì)統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，更好的指導(dǎo)臨床治療。②基礎(chǔ)研究與臨床相結(jié)合，更注重對(duì)中藥復(fù)方的藥理研究，進(jìn)行深層次的細(xì)胞、分子水平的探索，系統(tǒng)的揭示中藥對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用，以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，尋找全方位、多靶點(diǎn)、療效優(yōu)的治療方案。③內(nèi)治與外治相結(jié)合，針灸推拿貼敷以及功法鍛煉等成為新的治療方向，具有廣闊的治療前景，更需進(jìn)一步大樣本、多層次的研究，以探索其科學(xué)性。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，以后更多的醫(yī)者可以使用現(xiàn)代化的方法研究中醫(yī)藥治療DOP的作用機(jī)制，為臨床使用中醫(yī)治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥提供客觀依據(jù)，同時(shí)也為治療DOP提供可靠的新方法、新思路，使中醫(yī)藥治療DOP具有更大的優(yōu)勢(shì)。