胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體信號(hào)通路在相關(guān)皮膚病發(fā)病機(jī)制中的作用

湯紅燕 肖斌 楊桂蘭蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科 70000；江蘇省常熟市第五人民醫(yī)院皮膚科 5500；南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚美容與性病科 58000

胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin growth factor，IGF）是與胰島素具有高度同源性的一類多肽生長(zhǎng)因子，主要在肝臟合成，包括配體（IGF1、IGF2）、酪氨酸激酶受體［IGF1R、IGF2R和胰島素受體（IR）］、IGF高親和力胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）以及水解IGFBP的蛋白酶類，參與機(jī)體代謝、免疫調(diào)控，與生長(zhǎng)發(fā)育和疾病、腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)［1］。IGF1是1條由70個(gè)氨基酸組成的多肽鏈，與胰島素分子約有65%的同源性；IGF1受體（IGF1R）是二硫鍵共軛的四聚體，由2個(gè)與特定配體結(jié)合的細(xì)胞外蛋白α亞基和2個(gè)具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白β亞基組成。IGF1R與IGF1α亞基結(jié)合后可導(dǎo)致β亞基構(gòu)象改變，進(jìn)而激活受體酪氨酸激酶，啟動(dòng)下游2條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路即絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O亞家族蛋白（forkhead box O）通路，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白合成，調(diào)控細(xì)胞增殖和相關(guān)細(xì)胞和組織的存活［2］。MAPK和PI3K通路均通過激活哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin）促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)［3］。越來越多的研究顯示，IGF1信號(hào)通路參與皮膚病的發(fā)病機(jī)制，本文綜述IGF1R信號(hào)通路與相關(guān)皮膚病的關(guān)系。

一、尋常痤瘡

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，痤瘡的發(fā)病機(jī)制與毛囊皮脂腺角化異常、雄激素分泌過多及繼發(fā)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［4］。青春期生長(zhǎng)激素、胰島素和IGF1信號(hào)相互作用，通過影響腎上腺和性腺的功能，引起以雄激素為主的激素分泌旺盛，在痤瘡的病因和發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［5］。牛奶和高糖飲食可誘導(dǎo)胰島素和IGF1介導(dǎo)的PI3K/AKT活化，誘導(dǎo)皮脂腺生成皮脂、皮脂腺細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）增殖，加重痤瘡［6］。IGF1可促進(jìn)雄激素分泌及其信號(hào)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)，被認(rèn)為是痤瘡的中介因子，在痤瘡的發(fā)病過程中起重要作用。此外，它還可以調(diào)節(jié)皮脂腺細(xì)胞的增殖和脂質(zhì)形成［7］。SOX基因家族編碼的蛋白是一類重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在該家族中，SOX9作為IGF1的下游底物可促進(jìn)毛囊干細(xì)胞增殖，并在維持皮脂腺細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，皮膚中SOX9和IGF1的高表達(dá)與痤瘡皮損炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。IGF1作為信號(hào)通路的有效上游細(xì)胞因子，可增加轉(zhuǎn)錄因子SOX9的轉(zhuǎn)錄和翻譯表達(dá)水平，高表達(dá)的SOX9進(jìn)一步激活下游PI3K/AKT、MAPK/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1α和IL-6等表達(dá)水平升高［8］。此外，胰島素和IGF1通過誘導(dǎo)甾醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白1，刺激皮脂腺中脂質(zhì)生成，影響?zhàn)畀彵釛U菌定植和生物膜形成［9］。

二、銀屑病

銀屑病是一種常見的多基因遺傳性慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制與遺傳、免疫及環(huán)境相關(guān)［10］。銀屑病的發(fā)病機(jī)制依賴于免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等的激活，后者最終導(dǎo)致KC增生、表皮增厚和血管新生，并伴有明顯的血管擴(kuò)張。KC過度增殖和異常分化是銀屑病的主要病理特征［11］。PI3K/AKT信號(hào)通路已被報(bào)道與表皮KC的存活和分化相關(guān)，并有利于表皮KC終末分化［12］。趨化因子樣因子1可能通過MAPK途徑來促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖從而參與銀屑病的局部炎癥和細(xì)胞增殖［13］。IGF1高表達(dá)與皮損表皮角化不全相關(guān)，IGF1R信號(hào)可能通過調(diào)控微小RNA99a（miR-99a）表達(dá)，調(diào)節(jié)KC的增殖和分化［14］。皮膚間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌調(diào)節(jié)KC的增殖、凋亡，IGFBP3在銀屑病患者皮膚間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)顯著降低，這種低表達(dá)對(duì)KC增殖具有促進(jìn)作用，但對(duì)細(xì)胞衰老和凋亡的抑制作用減弱［15］。IGFBP3還可通過降低IGF1的活性，影響IGF1與細(xì)胞表面IGF1R結(jié)合，從而抑制下游MAPK途徑和PI3K途徑的激活［16］，降低角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化。IGFBP7可能通過胰島素及IGF等信號(hào)途徑抑制KC增殖、誘導(dǎo)分化及凋亡［17］，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制新血管生成。

三、過敏性紫癜（HSP）

HSP是常見于兒童的全身性小血管炎，目前認(rèn)為，HSP發(fā)病可能與機(jī)體免疫、遺傳和凝血機(jī)制等因素有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管周圍白細(xì)胞浸潤(rùn)、趨化因子和細(xì)胞因子是HSP發(fā)病過程中的重要因素［18］。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧損傷內(nèi)皮細(xì)胞，參與包括HSP在內(nèi)的許多血管疾病的發(fā)生。體內(nèi)高活性分子和活性氧自由基過度累積可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，IGF1是抑制氧化應(yīng)激的重要細(xì)胞保護(hù)因子。曾輝等［19］通過對(duì)10例HSP患兒血清中173個(gè)miR-122和445個(gè)miR-149調(diào)控的靶基因進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，靶基因涉及的信號(hào)通路包括AKT信號(hào)通路、MAPK通路等，但具體的作用機(jī)制仍不詳。IGF1及IGFBP3存在于各種細(xì)胞類型中，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞，有促進(jìn)血管生成的作用。Chen等［20］的研究表明，HSP活動(dòng)期患者的IGF1水平高于健康對(duì)照組；有內(nèi)臟器官受累的HSP患者IGF1水平明顯高于無(wú)內(nèi)臟器官受累的HSP患者。推測(cè)HSP中IGF1水平的升高可能有助于保護(hù)HSP中內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷。IGF1與IGFBP3在血液中以復(fù)合物的形式存在，二者血清水平在腎型HSP患者中明顯升高，且隨著蛋白尿水平的增加而逐漸上升，與腎臟衰竭的進(jìn)展密切相關(guān)［21］，是反映腎臟受累程度的敏感指標(biāo)，可作為疾病活動(dòng)性的指標(biāo)之一。闡明IGF1及IGFBP3在HSP中的潛在作用，可能對(duì)該病的治療提供進(jìn)一步的啟示。

四、病理性瘢痕

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，由皮膚創(chuàng)傷愈合反應(yīng)異常引起的皮膚過度纖維化導(dǎo)致，以成纖維細(xì)胞過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過度生成為特征。越來越多的證據(jù)表明，生長(zhǎng)因子活性異常和受體表達(dá)升高在病理性瘢痕的形成中起重要作用。同源異型盒B9（homeobox B9）與p38相互作用后可能導(dǎo)致p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和JNK累積，激活MAPK信號(hào)通路，隨后層黏連蛋白、纖維蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)水平升高，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重建和促進(jìn)肥厚性瘢痕形成。由于MAPK信號(hào)通路在細(xì)胞因子、膠原蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)刺激下傳遞、放大和整合信號(hào)，這些升高的細(xì)胞外基質(zhì)成分可能反過來強(qiáng)化活化的MAPK信號(hào)通路［22］。成纖維細(xì)胞活化和分化為肌成纖維細(xì)胞是增生性瘢痕病理生理學(xué)的核心過程。有研究顯示，IGF1R在瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞中過度表達(dá)，可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的侵襲性，使成纖維細(xì)胞對(duì)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有抵抗作用［23］。研究還顯示［24］，IGF1R 蛋白和IGF1mRNA不僅在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中過表達(dá)，在未成熟的增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中也過度表達(dá)。隨著增生性瘢痕的成熟，IGF1R的表達(dá)逐漸消失，達(dá)到與正常皮膚相當(dāng)?shù)乃?。這些結(jié)果表明，IGF1R的主要作用發(fā)生在瘢痕形成過程中，而不是成熟階段。在病理性瘢痕中，成纖維細(xì)胞大量合成分泌IGF1蛋白，IGF1蛋白與IGF1R蛋白結(jié)合機(jī)會(huì)增多，從而刺激成纖維細(xì)胞增殖和分泌膠原，導(dǎo)致病理性瘢痕發(fā)生、發(fā)展［25］。

五、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

IGF家族與自身免疫性疾病有著密切關(guān)系。SLE是一種自身免疫性疾病，B細(xì)胞活化和自身抗體產(chǎn)生是SLE的標(biāo)志。有數(shù)據(jù)表明，阿奇霉素通過PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)選擇性激活巨噬細(xì)胞，提高其吞噬活性并減少炎癥反應(yīng)，對(duì)SLE有緩解作用。AKT特異性激動(dòng)劑IGF1在模擬的SLE巨噬細(xì)胞中可發(fā)揮類似阿奇霉素的作用［26］。在SLE患者中，游離IGF1可通過下調(diào)B細(xì)胞和T細(xì)胞活性間接抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而降低SLE的疾病易感性和嚴(yán)重程度［27］。IGF1可通過與IGF1R結(jié)合影響B(tài)淋巴細(xì)胞的生理活性，通過促進(jìn)B細(xì)胞增殖來增強(qiáng)免疫球蛋白的產(chǎn)生，同時(shí)，還可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子IL-10，而IL-10可驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)向Th2和B細(xì)胞反應(yīng)方向發(fā)展［28］。顯然，位于IGF1R下游的信號(hào)元件可能影響B(tài)細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生，而這與SLE的發(fā)展和嚴(yán)重程度有關(guān)。

綜上，IGF1通過與受體IGF1R結(jié)合，啟動(dòng)MAPK、PI3K等信號(hào)通路，參與多種皮膚病的發(fā)病，其機(jī)制涉及內(nèi)分泌-代謝-免疫等，進(jìn)一步闡明IGF1R信號(hào)通路調(diào)控皮膚病的確切機(jī)制，對(duì)于正確認(rèn)識(shí)和有效治療相關(guān)疾病具有重要意義。