海姆泊芬光動力治療鮮紅斑痣的臨床療效及聲像學(xué)變化研究

盛珉旻 王芳 張汝芝 王沖 肖麗 楊玉花 李艷 徐春興 劉小明蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 常州市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇常州 3000；蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 常州市第一人民醫(yī)院超聲影像科，江蘇常州 3000

鮮紅斑痣是一種以真皮淺層先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張畸形為病理特征的血管畸形，好發(fā)于面頸部，約70%的患者病灶逐漸發(fā)展，顏色會加深、變紫，出現(xiàn)增厚和結(jié)節(jié)而毀損容貌［1］。光動力療法可選擇性地破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管血栓形成，隨后機(jī)化、纖維化，最終去除皮膚中擴(kuò)張的畸形毛細(xì)血管網(wǎng)，從而達(dá)到治療疾病和維持皮膚正常外觀的雙重目的。海姆泊芬（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）作為一種新型的卟啉單體光敏劑，由于其光活性強(qiáng)、光動力效率高、毒性低和清除率快等優(yōu)點(diǎn)，近年來被廣泛運(yùn)用于治療微靜脈畸形性疾?。?］。我們采用532 nm LED治療儀，以海姆泊芬為光敏劑，檢測鮮紅斑痣患者治療前后皮膚厚度及密度，評價海姆泊芬的臨床療效。

一、對象與方法

1.對象：2017年3月至2018年6月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科收治的鮮紅斑痣患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；年齡4～65歲；自愿簽署知情同意書，受試者年齡在18歲以下者需監(jiān)護(hù)人同時簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卟啉癥患者或已知對卟啉類藥物及其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者；②嚴(yán)重心、肝、腎等器官疾病，惡性腫瘤，獲得性凝血障礙或正在使用抗凝藥物，骨髓造血功能不良及其他系統(tǒng)性疾病者；③懷孕、哺乳期；④有影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等干擾因素者；⑤不遵醫(yī)囑，治療期間因各種因素未完成療程者；⑥不能按期復(fù)診和隨訪者。本研究通過蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［批準(zhǔn)號：（2018）科第037號（快審）］。

納入鮮紅斑痣患者45例，男9例，女36例；年齡6～37歲，＜18歲6例，18～29歲30例，＞29歲9例。皮損分布于顴面頰部24例、額顳部8例、下頜及頦部8例、面中部2例、其他部位（包括軀干、四肢）3例。根據(jù)皮損顏色和增生情況，呈紅色或鮮紅色者為粉紅型（5例），呈紫色或深紫色者為紫紅型（39例），呈增厚微突出于皮膚或表面伴有結(jié)節(jié)狀突起著為增厚型（1例）。45例中24例（53.33%）既往接受過1次以上的其他療法，其中23例激光治療，1例同位素治療。合并增生性瘢痕6例（13.33%），青光眼2例（4.44%）。

2.海姆泊芬光動力（HMME-PDT）治療過程：以注射用海姆泊芬（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥證書H20120076）為光敏劑，波長532 nm的LED治療儀（武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司）為光源。單次皮損面積不宜超出主治療頭范圍（10 cm×10 cm）。先給予靜脈注射地塞米松（兒童2～3 mg，成人5～10 mg），防止給藥過程中出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)和緩解治療結(jié)束后的局部組織腫脹反應(yīng)。在避光條件下，設(shè)定靜脈輸液泵速率為150 ml/h，注射用海姆泊芬按5 mg/kg劑量用生理氯化鈉溶液稀釋為50 ml，于20 min內(nèi)完成輸注。沿皮損周圍用雙層紅黑布遮蓋正常皮膚，海姆泊芬開始輸注10 min后啟動光照，將光源面板平行于治療面，治療面各點(diǎn)與光源面板各點(diǎn)的距離保持在10 cm左右，參數(shù)設(shè)定為80～110 J/cm2，治療過程中間斷性進(jìn)行功率密度測定和皮溫測量，在光照15 min左右時，暫停光照并根據(jù)局部反應(yīng)調(diào)整光照參數(shù)，功率密度以5 mW/cm2為幅度進(jìn)行調(diào)整，直至出現(xiàn)合適的治療終點(diǎn)反應(yīng)，如暗紫、灰白或者褪色等反應(yīng)。

共治療3次，每次間隔2個月。第2次、第3次治療前，以及第3次治療結(jié)束后2個月進(jìn)行療效判定。在每次治療后1、3、7、14、21 d和1個月、2個月時隨訪。

3.治療終點(diǎn)觀察：在光照的后半段時間，注意適時暫停，觀察治療面局部反應(yīng)，如已有治療區(qū)域產(chǎn)生諸如紫癜等治療終點(diǎn)反應(yīng)，將這些區(qū)域用膠布貼敷起來，以免光照過度。光照范圍內(nèi)涉及特殊部位，如鼻翼、鼻唇溝、唇角等部位，在光照15 min后，用膠布貼敷防護(hù)，以免產(chǎn)生厚痂。如光照時疼痛嚴(yán)重，可在光照5～6 min后暫停，每次暫停間隔時間0.5～1 min。

4.治療反應(yīng)的處理與預(yù)防：①治療后即刻冷噴或冷敷，每次20 min；②治療時注意眼睛的防護(hù)以及正常皮膚的遮蓋，治療后2周內(nèi)避免強(qiáng)光源直射；③治療面積較大或者涉及容易腫脹的部位，治療后可以常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素干預(yù)；④治療局部1周內(nèi)不建議碰水，如治療部位比較干燥，可以適當(dāng)涂抹保濕霜；⑤治療區(qū)域內(nèi)不可搔抓或發(fā)生機(jī)械性摩擦，盡量避免劇烈運(yùn)動，直至治療效果穩(wěn)定；⑥告知患者治療后可能出現(xiàn)的治療反應(yīng)以及應(yīng)對措施，使患者有一定的心理準(zhǔn)備。

5.高頻超聲測量評價：高頻超聲測量儀（GE-LOGIQ-E9；美國GE公司）設(shè)定測量頻率為15 MHz，穿透深度10 mm，充分暴露待測量部位皮膚，測量皮損對側(cè)正常皮膚及皮損部位皮膚厚度及密度，按0～3級分級，同一部位測量3次。

6.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：用同一單反數(shù)碼相機(jī)在相同角度和光線條件下采集皮損圖像，由3位高年資皮膚科醫(yī)生獨(dú)立比較治療前后皮損變化。判定依據(jù)參照參考文獻(xiàn)［4］稍做修改。痊愈：病變顏色消退＞90%，接近或同正常皮膚；顯效：病變顏色消退60%～90%，增厚部分變平同正常皮膚；有效：病變顏色消退30%～59%，增厚部分明顯變薄，接近正常皮膚；無效：病變顏色無改善，增厚部分無明顯改變。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 20.0軟件，等級資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.HMME-PDT治療鮮紅斑痣的療效：與對側(cè)正常皮膚相比，粉紅型、紫紅型和增厚型鮮紅斑痣患者治療前擴(kuò)張畸形的毛細(xì)血管明顯增多，由真皮淺層向深層擴(kuò)張（圖1）。治療3次后，單位面積內(nèi)擴(kuò)張的畸形血管明顯減少，新生血管出現(xiàn)，可見少量星點(diǎn)狀血流信號，說明真皮淺層有相當(dāng)數(shù)量的畸形血管被破壞（圖2）。

45例患者均完成治療并隨訪，痊愈10例，顯效21例，有效13例，無效1例，總有效率97.78%。經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，不同性別之間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.244）。經(jīng)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，不同年齡組間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），＜18歲組療效好于18～29歲組、＞29歲組（H值分別為31.50、121.08，P＜0.05）。不同病變部位間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.363）。由于增厚型僅1例，故不參與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，粉紅型與紫紅型間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

2.高頻超聲測量HMME-PDT治療后鮮紅斑痣皮損變化：由于無效組僅有1例，故不參與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。痊愈、顯效、有效組皮損治療前后皮膚厚度差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），痊愈組、顯效組差值大于有效組（q=7.22、5.82，P＜0.05）。3種療效組治療前后皮膚密度差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），痊愈組的差值大于有效組（q=4.63，P＜ 0.05）。見表2。

圖1 海姆泊芬光動力治療鮮紅斑痣前后對比觀察 治療3次后，例1面頰部皮損由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榈t色，上唇部皮損基本消退；例2鮮紅斑片消退65%左右，由鮮紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榈t色，顴部有輕度色素沉著；例3皮損消退約80%；例4皮損顏色由深紫色轉(zhuǎn)變?yōu)榈t色，增厚部位基本變平

3.不良反應(yīng)：45例鮮紅斑痣患者在光照約5 min時均出現(xiàn)程度不一的疼痛，采取暫停光照、冷風(fēng)吹等方式，雖然仍有疼痛感，但一般不影響后續(xù)治療。23例顴面頰部、6例額顳部患者治療結(jié)束后在光照部位出現(xiàn)不同程度紅腫，即刻冷噴或冷敷及相應(yīng)對癥治療處理，一般約1周紅腫可逐漸消退。35例鮮紅斑痣患者光照部位出現(xiàn)淡褐色結(jié)痂，約3周左右結(jié)痂自行脫落，4例鮮紅斑痣患者出現(xiàn)光照部位炎癥后色素沉著，隨訪2個月后色素逐漸消退。45例鮮紅斑痣患者未發(fā)生增生性瘢痕。非光照部位未見任何不良反應(yīng)。

三、討論

迄今為止，最常用的以及正在研究的光敏劑有海姆泊芬、血卟啉衍生物和PsD-007。海姆泊芬作為一種新型光敏劑，與第一代光敏劑（如血卟啉衍生物）相比，其化學(xué)組成穩(wěn)定，具有避光時間短、單重態(tài)氧產(chǎn)量高、吸收波長較長、引起正常組織光毒反應(yīng)的卟啉相對含量低等優(yōu)點(diǎn)。目前海姆泊芬主要開發(fā)為PDT治療的光敏劑，由于其可以產(chǎn)生較長壽命強(qiáng)熒光，在光動力診斷方面的潛力也備受人們關(guān)注［5］。

本研究顯示，HMME-PDT治療鮮紅斑痣總有效率為97.78%。不同年齡組的療效存在差異，這可能與年齡增加，皮損厚度、畸形血管數(shù)目及直徑相對增加有關(guān)。病變程度不同，療效亦有差異，粉紅型患者皮損表淺，畸形血管直徑相對較小，對治療的反應(yīng)也相對較好，這與Zhang等［6］的研究結(jié)果基本一致。不同皮損間的療效無明顯差異。本研究中HMME-PDT的主要不良反應(yīng)為疼痛、腫脹、結(jié)痂、色素沉著，經(jīng)處理后均有不同程度的緩解。但治療不良反應(yīng)與治療效果是否有相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。另外需要注意的是，治療過程中需間斷性監(jiān)測功率密度、皮膚溫度以及適時暫停，觀察局部反應(yīng)，避免發(fā)生皮膚壞死等情況發(fā)生。

高頻超聲不僅可用于測量皮膚厚度，還可用于皮膚組織的密度、大小、血流改變及皮膚附屬器等的檢測［7］，皮膚疾病最常采用的超聲頻率在15～20 MHz，其穿透深度可達(dá)10 mm，分辨率超過0.1 mm，能夠清晰顯示皮膚表皮、真皮層組織結(jié)構(gòu)，在理論上高頻超聲技術(shù)能夠滿足鮮紅斑痣患者皮膚病灶的測量評估要求。在本研究中，我們采用15 MHz的高頻超聲測量了鮮紅斑痣患者對側(cè)正常皮膚及皮損治療前后的厚度及密度變化，初步探討運(yùn)用高頻超聲評判鮮紅斑痣治療效果的可行性。我們發(fā)現(xiàn)，HMME-PDT治療后，鮮紅斑痣患者皮膚的厚度變薄，密度變高，痊愈組、顯效組的皮膚厚度變化最為明顯，而痊愈組的皮膚密度變化比有效組更明顯，提示HMME-PDT治療的療效與皮損的厚度及密度密切相關(guān)。

圖2 高頻超聲測量海姆泊芬光動力治療鮮紅斑痣患者前后皮膚厚度及密度的變化 治療前，擴(kuò)張畸形毛細(xì)血管明顯增多，由真皮淺層向深層擴(kuò)張。治療3次后，皮損部真皮淺層擴(kuò)張的畸形血管減少，見少量星點(diǎn)狀血流信號

表1 海姆泊芬光動力治療鮮紅斑痣的療效

表2 海姆泊芬光動力治療前后鮮紅斑痣患者皮膚厚度及密度變化（±s）

表2 海姆泊芬光動力治療前后鮮紅斑痣患者皮膚厚度及密度變化（±s）

注：無效組患者僅有1例，不參與統(tǒng)計(jì)分析。差值為皮損治療前后厚度或密度差值，a與有效組比較，P＜0.05

images/BZ_69_213_2686_2217_2822.png痊愈顯效有效無效F值P值10 21 13 1 1.21±0.23 1.32±0.31 1.42±0.28 1.47 1.79±0.39 1.81±0.25 1.76±0.23 1.77 1.13±0.20 1.25±0.27 1.39±0.32 1.61 24.41±12.03 26.04±12.17 25.16±11.39 24.52 15.27±9.65 16.18±10.05 15.82±11.21 15.04 23.92±11.39 23.04±11.68 20.75±10.14 17.23------0.65±0.21a 0.56±0.88a 0.37±0.12 0.16 14.53＜0.001-------8.65±2.19a-6.86±2.79-4.92±2.91-2.19 5.43 0.008

由于本研究納入病例數(shù)僅45例，加之隨訪時間較短，因此有必要繼續(xù)開展較大樣本量、較長隨訪時間的研究，以獲得更可靠的證據(jù)。

光動力療法是目前治療鮮紅斑痣較有效的方法，但這也是一項(xiàng)操作較為復(fù)雜、影響因素眾多的技術(shù)，其操作治療過程還有待進(jìn)一步規(guī)范化，以便保證其療效和安全性，為更多的患者帶來治療的希望。