中藥配方顆粒的發(fā)展分析※

●張育貴 辛二旦 邊甜甜 司昕蕾 牛江濤 張愛霞 張淑娟 李越峰▲

中藥配方顆粒是以符合炮制規(guī)范的單味傳統(tǒng)中藥飲片為原料，經(jīng)提取、濃縮、干燥、制粒而成的純中藥產(chǎn)品，其性味、歸經(jīng)、功效與原中藥飲片一致，用其代替中藥飲片供臨床隨證加減、配方使用，既保持了原中藥飲片的藥性藥效，又具有不需煎煮、易于調(diào)劑等優(yōu)點，它源于飲片，又高于飲片[1]。雖然近幾年我國中藥配方顆粒得到長足發(fā)展，但單味藥單煎制顆粒后臨床配伍的用法，與傳統(tǒng)中藥飲片復方配伍共煎的傳統(tǒng)用法不一致，在中醫(yī)藥界有所爭議。本文通過查閱近幾年相關(guān)資料，對我國中藥配方顆粒的發(fā)展歷程、發(fā)展現(xiàn)狀和對中藥國際化的推動作用等幾個方面對中藥配方顆粒作出簡要分析，現(xiàn)綜述如下。

1 中藥配方顆粒的產(chǎn)生與發(fā)展

1.1傳統(tǒng)中藥飲片的不足中藥作為中華民族的瑰寶，在國際醫(yī)藥界具有很強的代表性。中藥飲片是我國中醫(yī)和中藥的連接點。我國中醫(yī)藥發(fā)展幾千年，傳統(tǒng)中藥飲片一直被人們接受并應(yīng)用。但面對中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化這一現(xiàn)狀，傳統(tǒng)中藥飲片的臨床用藥繁瑣、調(diào)配慢、煎煮費時費力、火力大小難掌握、加水量及煎煮時間難控制、服用劑量大、攜帶不方便等不足對其發(fā)展造成嚴重沖擊。中藥配方顆粒則有效克服了這些缺點。

1.2中藥配方顆粒產(chǎn)生的必要性隨著社會的發(fā)展和科技的進步，中藥配方顆粒脫穎而出，很大程度地被國內(nèi)外醫(yī)生和患者接受。與傳統(tǒng)中藥飲片相比，中藥配方顆粒的發(fā)展更有優(yōu)勢。第一，中藥配方顆粒是單味藥的加工產(chǎn)品，保留了中國中藥傳統(tǒng)的性味、歸經(jīng)、功效，在臨床上能夠隨證配伍使用，符合中醫(yī)藥理論中辨證施治、臨證加減的配伍原則，遵循了幾千年來中華傳統(tǒng)醫(yī)學的特性。其次，中藥配方顆粒也滿足現(xiàn)代人對藥物制劑“三小(劑量小、毒性小、不良反應(yīng)小)、三效(高效、速效、長效)、五方便(服用方便、攜帶方便、儲藏方便、生產(chǎn)方便、運輸方便)”[2]的期望。中藥配方顆粒經(jīng)過加工形成含有效成分高的濃縮顆粒，在臨床上大大減少服用量，且不影響原有藥效。包裝時有效成分高，裝量小，保證了中藥配方顆粒的攜帶、儲存、運輸?shù)鹊姆奖阈?。第三，由于中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化發(fā)展的需求，中藥配方顆粒以先進的現(xiàn)代制藥技術(shù)[3]和工業(yè)化生產(chǎn)[4]符合國際制藥標準，為中藥的規(guī)范化、現(xiàn)代化、科學化、國際化提供了基礎(chǔ)。

1.3中藥配方顆粒的發(fā)展歷程幾千年來，傳統(tǒng)中藥雖在煎煮方式和器具、用藥形式和方法等方面逐步細化完善，但仍存在藥材來源多而雜、家庭個性操作、煎煮過程粗放隨意、缺乏量化指標、攜帶服用不便等弊端[1]。近代學者不斷探索創(chuàng)新，力求解決這些問題。20世紀20年代到50年代，有研究者將單味藥的煎液進行混合后研究其藥效[5]，但未能推廣。20世紀六、七十年代，日本、韓國和我國臺灣、香港先后研制以中藥復方顆粒為主、單味藥顆粒為輔的顆粒劑，臨床隨證配伍使用[6]。1984年張志偉[7]對中藥湯劑作出改革的設(shè)想：先將中藥進行炮制，得到中藥飲片進行水提、濃縮、加輔料、冷凍干燥、制干顆粒，隨證臨床配伍使用。2001年國家食品藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》及《中藥配方顆粒質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求》，正式將中藥配方顆粒作為中藥飲片納入管理范疇；2001年至2002年，國家食品藥品監(jiān)督管理局先后批準了廣東一方、江陰天江、北京康仁堂(紅日藥業(yè))、華潤三九、四川新綠色和廣西培力藥業(yè)6個中藥配方顆粒試點企業(yè)，均從事單味藥配方顆粒的生產(chǎn)[8]。2009年，北京市將中藥配方顆粒納入醫(yī)療保險報銷范圍。2010年-2012年，浙江寧波、溫州、湖州先后將中藥配方顆粒納入醫(yī)療保險報銷范疇。目前已經(jīng)明確將中藥配方顆粒納入醫(yī)療保險報銷范圍的還有重慶、深圳、安徽、廣州等地[9]。這些政策促進了中藥配方顆粒在我國的發(fā)展。2013年6月國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)了《關(guān)于嚴格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點研究管理等有關(guān)事宜的通知》。2015年12月發(fā)布的《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》首次給出了中藥配方顆粒的定義：中藥配方顆粒由單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成，按照中醫(yī)臨床處方配方后，供患者沖服使用的顆粒狀制劑[10]。2016年2月，國務(wù)院印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016-2030年)》。2016年我國中藥配方顆粒600余種，基本覆蓋所有常用中藥，年產(chǎn)量超過5000噸，銷售額超110億，在600多家醫(yī)院使用[11]；2017年的行業(yè)市場規(guī)模在125億元左右；預(yù)計至2018年將快速增長到200億元[10]。

2 中藥配方顆粒研究的現(xiàn)狀分析

2.1中藥配方顆粒的使用現(xiàn)狀分析中藥配方顆粒作為一種新型的飲片形式，能否使用于臨床存在較大爭議。沈光輝等[12]對重慶某醫(yī)院2015年1月-2017年8月傳統(tǒng)中藥飲片與中藥配方顆粒的門診處方量和金額數(shù)進行對比，差異均有統(tǒng)計學意義，說明中藥配方顆粒較傳統(tǒng)中藥飲片有更好的臨床使用優(yōu)勢。謝素治等[13]對廈門大學附屬中山醫(yī)院2014年8月-2017年7月中藥配方顆粒和傳統(tǒng)中藥飲片的處方金額進行對比，中藥配方顆粒平均處方金額為(206.15±35.95)元，而傳統(tǒng)中藥飲片的為(151.91±24.47)元，結(jié)果顯示中藥配方顆粒的處方金額遠超過傳統(tǒng)中藥飲片，使用量大。他們就醫(yī)師和患者對中藥配方顆?？捶ㄟM行問卷調(diào)查，顯示“完全接受”和“不能接受”者占比較小，“可以考慮”者占比較大，結(jié)果提示人們接受中藥配方顆粒在臨床使用，但使用與否是基于患者要求和醫(yī)生的用藥習慣。盧漢體等[14]就2018年配方顆粒使用現(xiàn)狀采用問卷調(diào)查浙江省內(nèi)648名醫(yī)務(wù)人員，結(jié)果顯示需要進一步開展對中藥配方顆粒質(zhì)量標準的研究，加大患者對其的認知度。綜上，配方顆粒的使用情況要考慮經(jīng)濟效益、患者的認知度、患者的接受度、醫(yī)生的用藥習慣、醫(yī)院的等級等因素。

2.2中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片的藥效學比較中藥配方顆粒是對我國中醫(yī)藥的繼承與發(fā)展，其配伍、組方、藥效與傳統(tǒng)復方的相比是否一致尚未完全證實，但也有研究提供理論依據(jù)。龐飛[15]選取2015年3月-2017年5月的胃脘痛患者66例進行研究，分為實驗組(配方顆粒組治療33例)和參考組(傳統(tǒng)中藥飲片治療33例)進行比較，兩組的臨床療效相比具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，中藥配方顆粒優(yōu)于傳統(tǒng)中藥飲片。李鴻錄[16]針對102例原發(fā)性高血壓患者進行傳統(tǒng)中藥飲片和中藥配方顆粒的治療效果研究，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明傳統(tǒng)中藥飲片和中藥配方顆粒對原發(fā)性高血壓患者的血壓均有改善，兩者療效相當，但中藥配方顆粒服用更便捷，可長期服用。壽虹等[17]卻認為湯劑的藥效作用是單味中藥配方顆粒配伍所不能比的，在方劑中起特殊作用的中藥不能用中藥配方顆粒替代，且中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片相比，并沒有療效優(yōu)異性，也沒有針對某些疾病的治療效果。

2.3中藥配方顆粒質(zhì)量研究現(xiàn)狀

2.3.1 中藥配方顆粒的質(zhì)量研究進展 中藥配方顆粒從批準試生產(chǎn)發(fā)展到2013年，雖形成一條產(chǎn)品研發(fā)、動物檢驗、臨床試驗、臨床推廣的發(fā)展模式，但現(xiàn)行的質(zhì)量標準僅有藥性和含量的標準[18]，質(zhì)量標準不完善。有學者把現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用到了中藥配方顆粒質(zhì)量的研究中。李越峰等[19]通過高效液相技術(shù)(HPLC)測定當歸配方顆粒中阿魏酸含量，結(jié)果顯示當歸配方顆粒阿魏酸在0.033～0.165μg(r=0.9998)之間有良好的線性關(guān)系，平均加樣回收率為98.78%，RSD=0.99%，其質(zhì)量符合相關(guān)質(zhì)量要求；跟當歸飲片做比較，含量高于當歸飲片。胡麟等[20]利用微波消解-電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)測定丹參、金銀花、黃芪飲片及其配方顆粒中重金屬含量，結(jié)果均符合《中國藥典》2010年版規(guī)定。王向麗等[21]利用紅外光譜法和XRD技術(shù)對含鐵礦物類、含鈣礦物類、含植礦物類、化石類及動物類共21種不同廠家中藥配方顆粒及其中藥材進行了分析測定，獲得紅外及XRD圖譜，應(yīng)用聚類分析法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對不同種配方顆粒進行一致性考察、分類鑒別以及物相分析，確定不同廠家中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片存在質(zhì)量差異。

目前，我國暫未出臺統(tǒng)一的中藥配方顆粒質(zhì)量標準，也沒有確立能夠統(tǒng)一反映中藥配方顆粒整體特征的項目[22]。中藥配方顆粒的質(zhì)量標準研究應(yīng)從原料藥材標準化、飲片標準化、中間體標準化、成品標準化入手，使生產(chǎn)過程標準化、技術(shù)規(guī)程規(guī)范化、臨床用藥精準化，建立中醫(yī)藥“整體觀”標準模式[23]。中藥配方顆粒質(zhì)量追溯一體化信息鏈，將每一條與品質(zhì)有關(guān)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)信息(基原，產(chǎn)地，炮制，制劑等)和質(zhì)控信息(組方構(gòu)成，指標成分含量，指紋圖譜相似度等)結(jié)合起來分析，為中藥配方顆粒的質(zhì)量提供可靠的服務(wù)[24]。

2.3.2 地方性質(zhì)量標準的建立 部分省市藥監(jiān)部門頒布了相關(guān)地方性質(zhì)量標準：2010年6月，廣東省食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《廣東省配方顆粒質(zhì)量標準研究規(guī)范》；2012年至2015年天津市先后頒布實施了六冊《天津市中藥配方顆粒質(zhì)量標準》；2016年5月《廣西壯族自治區(qū)中藥配方顆粒質(zhì)量標準(第一卷)》頒布施行；2017年9月《甘肅省中藥配方顆粒標準(試行)》(第1冊)正式發(fā)布實施。各地標準的頒布實施為國家統(tǒng)一標準的研究提供實踐基礎(chǔ)。

3 中藥配方顆粒對中藥國際化的推動

中藥配方顆粒推進中藥國際化進程。傳統(tǒng)中藥飲片經(jīng)提取以中間體的形式出口國外，占據(jù)市場份額極小，遠不能和日本、韓國等相比[10]。2000年美國草藥貿(mào)易指導機構(gòu)美國草藥產(chǎn)品協(xié)會(AHPA)發(fā)布了《植物提取物批量與銷售指導原則(Guid-ance for Manufacture and Sale of bulk Botanical Extracts)》，旨在保證植物提取物產(chǎn)品具有合理的一致性，中藥顆粒劑也在該原則管轄的范圍內(nèi)[25]，給中藥配方顆粒的發(fā)展提供了一個契機。2011年4月16日，世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會第二屆第八次理事會與第七次監(jiān)事會上通過了中藥配方顆粒國際標準等，研制了300味中藥配方顆粒的國際組織標準，為我國中藥與國際接軌奠定了基礎(chǔ)。廣東一方制藥生產(chǎn)的中藥配方顆粒以中藥飲片3～5倍的價格和附加值出口，每年創(chuàng)匯數(shù)百萬美元[26]，產(chǎn)品已出口到美國、加拿大、澳大利亞、新加坡、英國、瑞士、荷蘭、中國香港等20個國家和地區(qū)。中藥配方顆粒與國際醫(yī)藥市場的接軌將對中藥國際化有很大的推動作用。

4 小結(jié)

中藥配方顆粒是對傳統(tǒng)中藥飲片的繼承與補充，符合現(xiàn)代藥學的理論結(jié)構(gòu)，但其發(fā)展過程中也存在不足，除了上文提及的沒有統(tǒng)一質(zhì)量標準體系、臨床藥效學不完善和品種不全等問題外，還有生產(chǎn)企業(yè)間工藝差異、規(guī)格不統(tǒng)一、價格相對高[11]等問題存在。若要解決這些問題，首先，需要政府相關(guān)單位和企業(yè)加強交流，嚴把質(zhì)量關(guān)，制定統(tǒng)一可行的質(zhì)量標準，以期縮小工藝差異、降低成本；其次，中醫(yī)藥相關(guān)研究單位和高校加大對中藥配方顆粒藥效的研究力度，尋求其配伍組方與傳統(tǒng)中藥復方之間的藥效關(guān)系，確立出中藥配方顆粒使用的精確劑量，使得規(guī)格統(tǒng)一化，為它創(chuàng)造良好的發(fā)展環(huán)境。中藥配方顆粒的發(fā)展有很大的機遇和挑戰(zhàn)，要實現(xiàn)其現(xiàn)代化、國際化，需要結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代醫(yī)藥理論、中藥的特性、臨床的需要、科學的思維、戰(zhàn)略的眼光迎接它的未來。