糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的防治進(jìn)展

孟瑞 王菊寧

西安培華學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710125

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)由于其強(qiáng)大的免疫抑制、抗炎癥反應(yīng)等藥理作用在臨床工作中應(yīng)用廣泛。長(zhǎng)期或者高劑量使用GC會(huì)導(dǎo)致糖尿病、骨質(zhì)疏松、骨壞死、肌病等多種不良反應(yīng)，其中GC所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松已成為最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP) 屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，是一種因內(nèi)源或外源糖皮質(zhì)激素所致的、以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的代謝性骨病。GC是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松中最為常見的一種藥物。GIOP是50歲之前骨質(zhì)疏松最常見的原因，是最常見的醫(yī)源性疾病。研究表明，糖皮質(zhì)激素劑量低至每日2.5 mg的強(qiáng)的松與增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，最迅速的骨密度損失發(fā)生在開始治療后3～6個(gè)月[1]。如何采取有效的措施來(lái)防治GIOP是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，臨床醫(yī)生對(duì)GIOP對(duì)機(jī)體危害的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，對(duì)GIOP的防范和管理尚不夠規(guī)范。GIOP患者如果不能得到有效干預(yù)治療，將會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的健康危險(xiǎn)。本文就GIOP的防治進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在加強(qiáng)臨床上對(duì)于GIOP防治工作的重視。

1 GIOP的流行病學(xué)

2015年中國(guó)大陸地區(qū)40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為 24.62%，總?cè)藬?shù)為 1.4 億人[2]。GIOP的發(fā)病率在整個(gè)骨質(zhì)疏松發(fā)病率中僅次于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥和老年性的骨質(zhì)疏松癥。由GIOP造成的骨折，不僅嚴(yán)重增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的生活質(zhì)量，而且給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。全球范圍內(nèi)2010年骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群中，年齡在50歲及以上的人數(shù)估計(jì)為1.58億，其中55%的男性和女性來(lái)自亞洲。預(yù)計(jì)到2040年，高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的數(shù)量將會(huì)翻倍[3]。

GIOP的主要發(fā)病特點(diǎn)是接受糖皮質(zhì)激素治療后早期即發(fā)生、迅速的骨質(zhì)流失[4]。研究顯示，超過(guò)三分之一接受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女可能有一個(gè)或更多的無(wú)癥狀的椎體骨折，而沒(méi)有異常的骨超聲或腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度(bone mineral density,BMD)測(cè)定結(jié)果[5]。長(zhǎng)期超生理劑量使用GC的患者骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率將達(dá)30%～50%之多，而且初次骨折后再發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)將大大増加[6]。Vestergaard 等研究結(jié)果提示：至少停用糖皮質(zhì)激素大于1年后，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)性才能夠接近正常人群值[7]。

2 GIOP的發(fā)病機(jī)制

GIOP的發(fā)病機(jī)制：主要是由于GC對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的直接作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，增加了成骨細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)了破骨細(xì)胞的壽命，導(dǎo)致骨形成障礙。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8]，GC減少成骨譜系細(xì)胞的復(fù)制，并且在成骨分化或礦化條件下，抑制成骨分化使成骨細(xì)胞群處于未成熟狀態(tài)，從而降低了成骨細(xì)胞的數(shù)量和功能。來(lái)自健康絕經(jīng)后婦女的研究顯示：每日予以強(qiáng)的松5 mg持續(xù)6周能足夠迅速和顯著降低血清P1NP和骨鈣素，二者是骨形成的特異性標(biāo)記物[9]。

此外，GIOP的發(fā)病與GC破壞骨細(xì)胞有一定聯(lián)系。骨細(xì)胞是信號(hào)傳遞的橋梁樞紐，占總體細(xì)胞數(shù)量的90%～95%，可以通過(guò)縫隙連接或傳遞分子信號(hào)直接或間接地調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成和功能。暴露于高水平的GC可導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡并影響縫隙連接，從而導(dǎo)致骨丟失。GC誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡小體可增強(qiáng)TNF-α和IL-6的生成，而TNF-α可誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致骨質(zhì)量的惡化[10]。

3 GIOP的防治

3.1 選擇恰當(dāng)?shù)腉C給藥途徑和劑量，評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)

糖皮質(zhì)激素的給藥途徑有：外用、吸入、口服、靜脈注射。在使用該藥物的過(guò)程中，醫(yī)生要準(zhǔn)確選擇給藥途徑。根據(jù)患者的病情，如果能夠局部給藥，就不予全身用藥。由于任何劑量的GC均能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而且骨質(zhì)疏松與激素的初始量和用藥時(shí)間成正比[11]。在用藥劑量方面，醫(yī)生應(yīng)反復(fù)斟酌、權(quán)衡，結(jié)合患者的體重、年齡、病情、組織病理學(xué)分型等有理有據(jù)地給藥，盡可能地給予能夠控制疾病的最小GC量，并制定出完整的GC治療計(jì)劃，包括總療程、何時(shí)減量、維持治療時(shí)間及維持治療劑量。值得注意的是，有相當(dāng)一部分患者在GC治療的伊始，不了解骨質(zhì)疏松這一并發(fā)癥。為了增強(qiáng)患者對(duì)GIOP的重視程度，醫(yī)生要履行告知的職責(zé)，開始用藥前即向患者詳細(xì)闡明GC治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及擬采取的預(yù)防骨質(zhì)疏松的措施，并簽署知情同意書。

長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者極易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加見于椎體和非椎體骨折，包括髖部骨折。因此，骨折風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于長(zhǎng)期服用GC的患者顯得尤為重要。在即將啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，可使用國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推出的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型——FRAX工具來(lái)評(píng)估10年內(nèi)髖部骨折及脊柱等主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于FRAX評(píng)估為高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者無(wú)論骨密度高、低都應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松治療[12]。對(duì)所有維持糖皮質(zhì)激素治療的患者，每 12 個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1次骨折風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估[13]。醫(yī)生應(yīng)囑咐患者定期監(jiān)測(cè)骨密度、血清25(OH)VitD、血清鈣及尿鈣、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素等指標(biāo)，有助于全面認(rèn)識(shí)及判斷病情，及時(shí)地進(jìn)行分級(jí)干預(yù)。

3.2 調(diào)整生活方式，提高患者的治療依從性

良好的生活方式能夠增強(qiáng)骨質(zhì)健康，例如：戒煙、限酒、適當(dāng)?shù)墓庹铡⑦m量的抗阻運(yùn)動(dòng)、減少跌倒的風(fēng)險(xiǎn)和保證充足的鈣及維生素D的攝入。另外，足夠的蛋白質(zhì)攝入亦非常有必要，它能夠改善低體重指數(shù)(body mass index, BMI)，能夠維持肌肉骨骼系統(tǒng)的功能和降低由髖部骨折而引發(fā)的并發(fā)癥。

GC使用的患者目前預(yù)防骨質(zhì)疏松用藥依從性較差，所以提高這類患者的抗GIOP認(rèn)識(shí)很有必要。預(yù)防GIOP需要醫(yī)患雙方的共同努力，醫(yī)生要謹(jǐn)記骨質(zhì)疏松各級(jí)預(yù)防的重要性，在醫(yī)院內(nèi)、外多角度全方位加強(qiáng)科普宣傳及健康教育活動(dòng)。在GC治療初期我們就要調(diào)動(dòng)起患者的積極性，使之在思想上逐步認(rèn)識(shí)到GC對(duì)骨質(zhì)的損害以及后期對(duì)人體身心健康的深遠(yuǎn)影響，增強(qiáng)對(duì)自身健康的責(zé)任感，主動(dòng)自覺(jué)地改善不良的生活習(xí)慣，提高患者的治療依從性，從而降低骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。

3.3 鈣劑和維生素D

維生素D和鈣劑聯(lián)合使用對(duì)GC使用引起的腰椎BMD減少有預(yù)防性作用，這種作用已經(jīng)得以證實(shí)，因而可以預(yù)防糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。如果患者日常膳食中鈣攝入量不足，建議每日外源性鈣的補(bǔ)充量為1 000 mg -1 500 mg。由于使用GC治療的患者戶外活動(dòng)減少，因此比正常人群更加缺乏維生素D。維生素D的缺乏不僅加快骨轉(zhuǎn)換，增加骨丟失，降低骨密度，影響骨質(zhì)量，而且降低肌肉量與肌肉功能，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，建議每日補(bǔ)充維生素D800-2000IU[14]。

3.4 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是焦磷酸的合成類似物，它們的主要功能是使破骨細(xì)胞滅活，同時(shí)抑制骨吸收，增加BMD，促進(jìn)骨皮質(zhì)及骨小梁持續(xù)增厚，從而促進(jìn)骨形成和增長(zhǎng)。雙膦酸鈉具有預(yù)防和治療雙重作用，它可以減輕疼痛，延緩病變發(fā)展，減少因糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨壞死，從而避免了手術(shù)治療。雙膦酸鹽由于其高效的抑制骨吸收作用，已成為骨質(zhì)疏松治療的一線藥物。研究顯示，阿侖膦酸鈉作為第二代雙膦酸鹽可以明顯增加腰椎、全髖關(guān)節(jié)和股骨粗隆部的骨密度，不增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，然而卻不能減少椎體及非椎體骨折[15]。利塞膦酸鹽作為第三代雙膦酸鹽于2004年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認(rèn)可，用于預(yù)防和治療糖皮質(zhì)類固醇性骨質(zhì)疏松[16]，能夠明顯降低GIOP患者脊柱骨折的發(fā)生率[17]。另有研究表明，唑來(lái)膦酸靜脈滴注能夠顯著增加GIOP患者腰椎、股骨頸的BMD，降低血清骨吸收標(biāo)志物水平，療效優(yōu)于利塞膦酸治療組[18]。

3.5 甲狀旁腺素

骨形成的減少是GIOP主要的病理生理改變[19]，即使是低劑量的糖皮質(zhì)激素治療亦能夠明顯的抑制成骨細(xì)胞的活性[20]。而特立帕肽作為一種甲狀旁腺素的衍生物，通過(guò)增加成骨細(xì)胞的活性及數(shù)量而促進(jìn)骨生長(zhǎng)，它是目前唯一的骨合成代謝劑。新近研究表明：特立帕肽通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑降低GC誘導(dǎo)的骨細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖。同時(shí)，活化的AKT能抑制蛋白水解酶Caspase-3的活性，抑制細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活[21]。Farahmand等[22]認(rèn)為特立帕肽治療GIOP患者能有效改善骨生物力學(xué)特性和骨形成生化指標(biāo)。一項(xiàng)針對(duì)應(yīng)用雙膦酸鹽反應(yīng)欠佳的GIOP患者的研究提示：每周給予一次特立帕肽治療能夠減少患者的骨折事件和增加BMD[23]。另有研究者對(duì)特立帕肽和阿倫膦酸鈉進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示特立帕肽比阿倫膦酸鈉在增加骨密度及減少骨折的發(fā)生率方面效果更為顯著。特立帕肽是長(zhǎng)期激素治療伴低BMD患者的一線用藥，在預(yù)防GIOP上發(fā)揮重要作用[24]。此外，特立帕肽具有逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽相關(guān)并發(fā)癥(如骨重塑抑制)的潛能，顯著改善骨重塑的強(qiáng)度，促進(jìn)骨礦化[25]。

3.6 狄諾塞麥

狄諾塞麥?zhǔn)侨嗽椿艘蜃应蔅 活化受體配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL) 的單克隆抗體，可抑制破骨細(xì)胞活性、提升BMD[26]。Hofbauer等[27]對(duì)GIOP模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥通過(guò)抑制骨吸收過(guò)程預(yù)防GC導(dǎo)致的骨質(zhì)流失；腰椎生物力學(xué)壓縮實(shí)驗(yàn)顯示，GC對(duì)骨強(qiáng)度的抑制作用可以被狄諾塞麥阻止。實(shí)驗(yàn)表明狄諾塞麥能夠顯著減少破骨細(xì)胞數(shù)量，降低骨轉(zhuǎn)化參量[28]。狄諾塞麥于2010年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，目前已用于GIOP的臨床治療。一項(xiàng)前瞻性的研究表明，狄諾塞麥能夠顯著抑制GIOP患者的骨轉(zhuǎn)換，與阿侖膦酸鈉治療相比，狄諾塞麥治療12個(gè)月可使腰椎BMD顯著增加[29]。

4 小結(jié)

既往研究顯示，在我國(guó)江浙滬地區(qū)有45%的長(zhǎng)期使用GC的患者未使用任何藥物進(jìn)行干預(yù)[30]。對(duì)于此類患者而言，GIOP、骨質(zhì)疏松性骨折、骨壞死等一系列的并發(fā)癥很有可能會(huì)接踵而至。研究報(bào)道[31]，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素達(dá)到或超過(guò)10 mg/d的患者，在90天內(nèi)補(bǔ)充抗骨質(zhì)疏松的藥物，1年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率下降48%，3年內(nèi)下降32%。因此，我們要抓住骨質(zhì)疏松防治的最佳時(shí)期，積極有效地干預(yù)，早日啟動(dòng)抗骨質(zhì)疏松治療，改善骨密度狀態(tài)，對(duì)于預(yù)防骨折、改善預(yù)后、提高患者的生存質(zhì)量而言大有裨益?？傊?，GIOP仍然是目前基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)課題，值得我們進(jìn)一步探索。隨著對(duì)GIOP深入而全面的研究，將會(huì)涌現(xiàn)出更多更好的新型藥物治療靶點(diǎn)和多樣化的預(yù)防措施，為廣大患者帶來(lái)福祉。