OCT聯(lián)合分離格柵視覺誘發(fā)電位在POAG診治中的應(yīng)用

張 青，唐廣賢，王 民，張恒麗，李 凡，柳丹丹，侯 英，任 騫

0引言

青光眼已被列為全球第二位致盲性眼病，預(yù)計(jì)至2040年,青光眼的患病人數(shù)將超過1億[1]。近年來，我國原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)的患病人數(shù)逐年上升，有研究表明[2]其患病率已經(jīng)接近甚至高于原發(fā)性閉角型青光眼。早期POAG患者常與正常人群交叉，部分患者確診時(shí)視神經(jīng)已發(fā)生不可逆性損傷，因而早期診治并準(zhǔn)確評(píng)估疾病嚴(yán)重程度是有效保護(hù)患者視覺質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究評(píng)價(jià)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)及分離格柵視覺誘發(fā)電位(isolated-check visual evoked potential，Ic-VEP)在POAG診治中的應(yīng)用效果，以期為臨床醫(yī)師提供更有價(jià)值的信息。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象連續(xù)性選取2014-10/2018-05就診于石家莊市第一醫(yī)院眼科的研究對(duì)象共117例117眼，其中包括可疑青光眼患者32例32眼、早期POAG患者30例30眼、中晚期POAG患者25例25眼及性別、年齡相匹配的正常人30例30眼，所有入組人員對(duì)本研究均知情同意。該研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)POAG組納入標(biāo)準(zhǔn)：1)以我國原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)(2014年)[3]作為標(biāo)準(zhǔn)，診斷為POAG的患者；2)最佳矯正視力≥0.6；3)等效球徑度數(shù)小于-6.00D； 4)房角開放。(2)可疑青光眼組納入標(biāo)準(zhǔn)：1)最佳矯正視力≥0.6；2)24h最高眼壓>21mmHg；3)等效球徑度數(shù)小于-6.00D；4)房角開放；5)無青光眼性視神經(jīng)缺損及視野改變。同時(shí)至少具有下列因素之一：1)青光眼家族史；2)杯盤比C/D>0.5或雙眼C/D差>0.2。(3)正常組納入標(biāo)準(zhǔn)：1)最佳矯正視力≥0.8；2)眼壓≤21mmg；3)等效球徑度數(shù)小于-6.00D；4)房角開放；5)無青光眼家族史及其他眼部疾??；6)杯盤比C/D<0.5并且雙眼C/D差<0.2。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)屈光間質(zhì)混濁；(2)眼底疾病；(3)視神經(jīng)、顱內(nèi)疾病及精神系統(tǒng)疾??；(4)眼外傷及內(nèi)眼手術(shù)史；(5)繼發(fā)性青光眼及原發(fā)性閉角型青光眼；(6)長期激素應(yīng)用史。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有入組人員進(jìn)行雙眼常規(guī)檢查(視力、Goldmann壓平眼壓、驗(yàn)光檢影、前房角鏡檢查、眼底檢查)、OCT、視野、Ic-VEP。(1)OCT檢查：應(yīng)用Heidelberg Spectralis OCT。采用自帶視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)程序：環(huán)形掃描(圓心為視盤中心，直徑為3.4mm)。由同一位醫(yī)師測量，保證圖像清晰，測量以下數(shù)值：平均RNFL厚度及顳側(cè)、鼻側(cè)、鼻上方、鼻下方、顳上方、顳下方RNFL厚度。(2)視野檢查：應(yīng)用蔡司視野分析儀(Humphrey-750i)，采用中心30°范圍標(biāo)準(zhǔn)程序?？尚哦葮?biāo)準(zhǔn)：視野固視丟失小于20%，假陰性率及假陽性率均小于15%。得出數(shù)據(jù)：視野平均缺損(mean defect,MD)。(3)Ic-VEP檢查：應(yīng)用美科沃華電生理儀(柯諦亞)，采用其分離格柵模式(isolated-check)的定性及定量(8%、16%、32%)檢測程序，得出相應(yīng)信號(hào)/噪音比(signal-to-noise，SNR)。定性標(biāo)準(zhǔn)：SNR≤0.85為陽性。用ROC曲線評(píng)價(jià)可疑青光眼組及POAG早期組中8%SNR、平均RNFL及MD的診斷效能。

表1各組研究對(duì)象的基本特征

組別例數(shù)(眼數(shù))年齡(x±s,歲)性別(男/女,例)正常組30(30)42.53±8.9218/12可疑青光眼組32(32)45.88±12.8419/13早期POAG組30(30)46.13±13.3316/14中晚期POAG組25(25)47.36±14.4213/12 χ2/F0.790.59P0.510.90

表2Ic-VEP檢測早期POAG與可疑青光眼患者的敏感性及特異性眼

1.2.2POAG分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Hodapp-Anderson-Parrish(HAP)視野分級(jí)法[4]：(1)早期缺損：MD≥-6dB；模式偏差圖中P<5%的點(diǎn)數(shù)小于18，P<1%的點(diǎn)數(shù)小于10；中央5°內(nèi)所有位點(diǎn)光敏度≥15dB。(2)中度缺損：-12dB0dB，且僅1個(gè)半視野中存在位點(diǎn)光敏感度<15dB。(3)重度缺損：(符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一)：MD<-12dB；模式偏差圖中P<5%的點(diǎn)數(shù)大于37，P<1%的點(diǎn)數(shù)大于20；中央5°內(nèi)至少存在1個(gè)點(diǎn)光敏感度≤0dB，且所有半視野中均存在位點(diǎn)光敏感度<15dB。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。用單因素方差分析統(tǒng)計(jì)組間各SNR、RNFL及MD的差異；用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較；年齡的多組間比較用單因素方差分析，性別構(gòu)成比的多組間比較用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況各組年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1) 。

2.2各組Ic-VEP結(jié)果的比較Ic-VEP定性結(jié)果：早期POAG組敏感性為83%(25/30)，特異性為93%(28/30)；可疑青光眼組敏感性為69%(22/32)，見表2。Ic-VEP定量結(jié)果：用單因素方差分析統(tǒng)計(jì)8%、16%、32% SNR的組間總體差異，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)而兩兩比較，采用LSD-t檢驗(yàn)。8%SNR兩兩比較：僅早期POAG組與可疑青光眼組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；16% SNR及32% SNR兩兩比較：正常組與中晚期POAG組比較、可疑青光眼與中晚期POAG組比較、早期POAG組與中晚期POAG組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其余組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

組別8% SNR16% SNR32% SNR正常組1.11±0.421.56±0.751.92±1.15可疑青光眼組0.78±0.491.30±0.541.60±0.71早期POAG組0.64±0.371.23±0.751.57±0.84中晚期POAG組0.42±0.190.51±0.230.78±0.47 F14.9914.078.78P<0.01<0.01<0.01P(A vs B)0.020.550.74P(A vs C)<0.010.460.69P(A vs D)<0.01<0.01<0.01P(B vs C)0.160.991P(B vs D)0.01<0.01<0.01P(C vs D)0.04<0.01<0.01

注：A：正常組；B：可疑青光眼組；C：早期POAG組；D：中晚POAG期組。

組別RNFL(μm)鼻上方鼻側(cè)鼻下方顳上方顳側(cè)顳下方平均MD(dB)正常組113.53±27.4271.13±10.65112.87±24.43145.33±23.8488.00±19.94152.87±18.73105.03±7.94-0.93±0.53可疑青光眼組100.25±19.0562.44±9.9799.47±18.58128.63±25.8079.16±11.82136.88±19.5193.47±8.24-1.39±0.88早期POAG組81.63±20.4656.90±11.3486.80±21.5299.50±19.7168.53±18.22110.07±28.1778.73±11.79-3.08±1.49中晚期POAG組66.92±19.9449.64±11.0268.28±24.7875.40±27.5958.68±16.5884.48±36.9964.08±13.72-10.54±6.42 F24.1119.8219.8545.1315.8336.3279.1854.92P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(A vs B)0.02<0.010.020.010.040.01<0.010.08P(A vs C)<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(A vs D)<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(B vs C)<0.010.04<0.01<0.010.02<0.01<0.01<0.01P(B vs D)<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01P(C vs D)0.020.01<0.01<0.010.030.04<0.01<0.01

注：A:正常組；B:可疑青光眼組；C:早期POAG組；D:中晚POAG期組。

2.3各組RNFL及MD的比較四組組間各RNFL參數(shù)進(jìn)行單因素方差分析，總體差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)而兩兩比較，各參數(shù)之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間MD總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)而兩兩比較，可疑青光眼組與正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)，其余組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

2.48%SNR、平均RNFL及MD對(duì)POAG的早期診斷效能用ROC曲線下面積(AUC)分析各參數(shù)的診斷效能。8%SNR、平均RNFL及MD的曲線下面積在可疑青光眼組分別為0.824、0.846、0.661；在早期POAG組分別為0.898、0.969、0.889。

3討論

原發(fā)性開角型青光眼發(fā)病隱匿，被確診時(shí)往往視神經(jīng)已發(fā)生部分不可逆性損傷，因而早期診治是POAG患者防盲治盲的關(guān)鍵。近年來檢查設(shè)備迅速發(fā)展，POAG的早期診斷率大大提高，常見的檢測手段分為形態(tài)學(xué)檢測(OCT)和功能學(xué)檢測(視野、電生理)。

功能學(xué)檢測中，視野是評(píng)估視神經(jīng)損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，但在青光眼發(fā)病早期，視野的變化并不明顯[5]。本研究中可疑青光眼組MD的ROC曲線下面積僅為0.661，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于同組SNR和平均RNFL的AUC值，診斷效能低，這與既往結(jié)論(視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失>50%，特征性青光眼視野才能檢測出)是一致的[6]。且視野檢測存在局限性：要求患者密切配合、耗時(shí)長、受患者主觀因素影響。傳統(tǒng)的視覺電生理如圖形視網(wǎng)膜電圖和多焦視覺誘發(fā)電位有助于視野正常的早期青光眼的診斷[7-9]。然而這些檢測缺乏特異性，圖形視網(wǎng)膜電圖與環(huán)境及患者年齡密切相關(guān)，數(shù)值不完全可靠；多焦視覺誘發(fā)電位受患者自身視皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果變異較大。Ic-VEP對(duì)傳統(tǒng)的視覺電生理進(jìn)行了改良，采用信噪比來分析參數(shù)，降低了內(nèi)部變異系數(shù)，提高了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性。同時(shí)檢查時(shí)間短，信號(hào)質(zhì)量及自動(dòng)化較高，且對(duì)外周環(huán)境要求低，是唯一不需患者應(yīng)答的客觀視神經(jīng)功能學(xué)檢測方法，適用于青光眼的篩查及病情追蹤。其工作原理如下：青光眼主要損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGC)，RGC主要包括占10%的大細(xì)胞(M細(xì)胞)和約80%小細(xì)胞(P細(xì)胞)，青光眼首先累及軸突較大的M細(xì)胞[10-11]；M細(xì)胞通路與P細(xì)胞通路在視覺傳導(dǎo)時(shí)功能不同，前者對(duì)低空間或高時(shí)間頻率變化敏感，后者對(duì)高空間或低時(shí)間頻率變化敏感[12]。Ic-VEP通過分離格柵圖形刺激模式，選擇性探測M細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)功能，當(dāng)M細(xì)胞受損時(shí)，向視皮質(zhì)傳導(dǎo)信號(hào)減少，因而SNR值變小。該檢查設(shè)備應(yīng)用8%對(duì)比度刺激的SNR值進(jìn)行定性檢測，以SNR≤0.85為陽性標(biāo)準(zhǔn)，來提示M通道損傷；并定量測量8%、16%、32%對(duì)比度刺激下的SNR值，以此評(píng)估青光眼患者的病情。

我們研究發(fā)現(xiàn)：(1)Ic-VEP能夠?yàn)镻OAG的早期診斷提供功能學(xué)依據(jù)。Ic-VEP檢測POAG的敏感性高(早期POAG組為83%，可疑青光眼組為69%)，特異性亦高達(dá)93%；8% SNR的ROC曲線下面積提示Ic-VEP的早期診斷效能高，早期POAG組為0.898，可疑青光眼組也高達(dá)0.824。毛進(jìn)等[13]應(yīng)用Ic-VEP的定性檢測功能研究了34例POAG患者，發(fā)現(xiàn)Ic-VEP檢測早期POAG的敏感性為83%，POAG組8% SNR的AUC為0.872，與本研究結(jié)果相近。且本研究加入了可疑青光眼組，進(jìn)一步驗(yàn)證了Ic-VEP在POAG的早期診斷中的高效能。(2)Ic-VEP能夠評(píng)估POAG的病情。各組的8% SNR值較正常組均變小，中晚期POAG組8% SNR值較早期POAG組及可疑青光眼組變小，原因可能為隨著病情加重，M細(xì)胞損傷加重，SNR值變??；而可疑青光眼組8% SNR與早期POAG組無差異，原因可能為可疑青光眼組中部分患者為早期POAG患者，但尚未檢測出視神經(jīng)損害。在16%、32% SNR值的比較中，可疑青光眼組與正常組、早期POAG組與正常組及可疑青光眼組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅有中晚期POAG組較其他三組SNR值變小，原因可能為8% SNR主要探測M細(xì)胞的損傷，16%、32% SNR主要探測P細(xì)胞的損傷[10]，P細(xì)胞的損傷晚于M細(xì)胞。Xu等[10]應(yīng)用Ic-VEP的定量檢測功能研究了90例POAG患者，發(fā)現(xiàn)在早期POAG的檢測中，8% SNR敏感性較高，其余通道敏感性低，與我們的結(jié)論一致，同時(shí)，我們加入了可疑青光眼組和中晚期POAG組并進(jìn)行比較，再次證明8% SNR主要提示視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通路輕度損傷，進(jìn)一步證明16%、32% SNR主要提示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通路中重度損傷。

OCT是近年來新興的診斷技術(shù)，檢查快速可靠(非接觸、分辨率高、無創(chuàng)傷)，能夠在細(xì)胞學(xué)水平獲得視網(wǎng)膜的橫斷面圖像，還能定量測量RNFL厚度并定位追蹤[14]。本研究顯示：平均RNFL的AUC在早期POAG組為0.969，有較高的診斷效能，Sania的研究結(jié)果為平均RNFL在POAG組的AUC為0.906，與本研究結(jié)論一致[15]；在可疑青光眼組中平均RNFL亦有較好的診斷能力(AUC為0.846)，遠(yuǎn)高于同組視野的診斷價(jià)值(AUC為0.661)。亦肯定了OCT在POAG早期診斷中的重要價(jià)值，并認(rèn)為它的診斷能力高于視野檢查[16-17]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)：各方位RNFL隨著病情的進(jìn)展逐漸變薄，提示OCT不僅在POAG的早期診斷中有較高價(jià)值，亦能監(jiān)測病情的進(jìn)展。

綜上所述，OCT測量平均RNFL厚度與Ic-VEP在原發(fā)性開角型青光眼的早期診斷中有較高的診斷效能，并能評(píng)估POAG的病情，可用于疾病的追蹤檢測。Ic-VEP彌補(bǔ)了視野在POAG早期診斷中效能低的缺點(diǎn)，顯示出了較高的敏感性與特異性。同時(shí)，兩項(xiàng)檢查設(shè)備均具有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、快捷方便、無創(chuàng)傷的優(yōu)點(diǎn)，適用于臨床輔助診斷和篩查工作。因此，聯(lián)合應(yīng)用OCT和Ic-VEP，可從形態(tài)學(xué)和功能學(xué)兩方面檢測視神經(jīng)的損傷情況，提高POAG早期診斷率，監(jiān)測POAG病情的進(jìn)展。