維生素D在心血管系統(tǒng)疾病中的作用

李 瑾，孫宇欣#，趙雅嫻，郭瀛澤，趙靜霞*，郭麗榮*

(1.吉林大學(xué)護(hù)理學(xué)院，吉林 長春130021；2.山東協(xié)和學(xué)院護(hù)理專業(yè))

維生素D(Vitamin D，VD)是一種脂溶性激素，在人體內(nèi)具有重要的作用?？梢跃S持血清鈣和磷濃度穩(wěn)定、預(yù)防骨軟化癥和小兒佝僂病，促進(jìn)腸道鈣離子吸收等經(jīng)典生理作用。越來越多的研究表明維生素D缺乏與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如多囊卵巢綜合征[1]、支氣管哮喘[2]、心肌梗死等相關(guān)。補(bǔ)充維生素D能夠通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)活性、抗炎癥、抗血管鈣化、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、上調(diào)利鈉肽受體的表達(dá)、提高胰島素敏感性等作用，降低心肌梗死、心房顫動(dòng)、糖尿病等疾病的發(fā)生幾率，改善疾病預(yù)后，甚至對維持急危重癥患者各系統(tǒng)的功能也具有重要意義。本文針對維生素D對心血管系統(tǒng)的作用及其他可能的作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 概述

隨著中國社會(huì)老齡化的不斷加劇，心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率持續(xù)升高。2018年《中國心血管病報(bào)告》中顯示[3]，中國心血管系統(tǒng)疾病患病人數(shù)約達(dá)2.9億，其中冠心病患病人數(shù)達(dá)1100萬，2016年心血管系統(tǒng)疾病死亡率仍居首位。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[4]顯示，低25-(OH)D和1,25-(OH)2D3水平與全因死亡率和心血管系統(tǒng)疾病死亡率獨(dú)立相關(guān)。近年來越來越多的醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，維生素D在心血管系統(tǒng)疾病中有重要作用。

2 維生素D的代謝方法

維生素D是一種脂溶性激素，它有兩種形式：(1)維生素D3，主要來自皮膚暴露于波長290-315 nm的紫外線B光(UVB)時(shí)7-脫氫膽固醇(維生素D3原)的代謝轉(zhuǎn)化[5]，與飲食攝取維生素D2后的內(nèi)源性轉(zhuǎn)化；(2)維生素D2，僅來自飲食，尤其是動(dòng)物的肝臟、脂肪，蛋黃等。維生素D及其代謝產(chǎn)物與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)[6]。維生素D在體內(nèi)通過肝臟和腎臟的兩次羥化作用轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)D3，與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用。1,25-(OH)2D3與VDR結(jié)合后，配體結(jié)合的VDR能夠易位到細(xì)胞核，與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)的維生素D反應(yīng)原件(VDRE)相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)VDR的轉(zhuǎn)錄過程。通過與類視黃醇X受體(RXR)結(jié)合，使這種相互作用增強(qiáng)[7]。

3 維生素D的生理作用

維生素D能夠調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的鈣磷代謝，促進(jìn)機(jī)體對鈣的吸收并促進(jìn)骨鹽沉積。近年來研究表明，維生素D能夠降低RAAS活性、抗炎癥反應(yīng)、抗血管再生、抗心室肥厚、抗纖維化等，并對心血管系統(tǒng)疾病起到有利的調(diào)控作用[8]。

4 維生素D在心血管疾病中發(fā)揮作用的可能機(jī)制

維生素D通過多種機(jī)制作用于人體心血管系統(tǒng)，但其具體機(jī)制尚未明確。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，低水平維生素D與單發(fā)性房顫[9]、充血性心力衰竭、炎癥反應(yīng)亢進(jìn)[10]等因素顯著相關(guān)。維生素D可通過降低RAAS系統(tǒng)活性、抗炎癥反應(yīng)、抗血管鈣化、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、上調(diào)利鈉肽受體的表達(dá)、提高胰島素敏感性等途徑，來調(diào)控心血管疾病。

4.1 降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性代謝產(chǎn)物血管緊張素II(Ang II)，能夠加速機(jī)體分泌醛固酮，兩者共同作用起到增加血容量、升高血壓等作用。Ang II還具有多種多樣的生理作用，如促進(jìn)纖維組織生成、炎癥的發(fā)生、細(xì)胞肥大和增殖、通過正性肌力作用來增強(qiáng)交感神經(jīng)的影響、與血管緊張素受體(ATR)結(jié)合后引起血管平滑肌(VSMCs)收縮。因此，過度激活的RAAS系統(tǒng)可能會(huì)給機(jī)體帶來一系列不良的影響。

維生素D在調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)的過程中起關(guān)鍵作用。有研究表明[9]，Cyp27b1基因編碼1α-羥化酶，而后者是合成1,25-(OH)2D3過程中必需的酶類。Cyp27b1基因缺失后，小鼠血漿腎素濃度上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓和心臟肥大；外源性補(bǔ)充1,25-(OH)2D3后可使上述癥狀減輕。由此可見，維生素D能抑制RAAS系統(tǒng)活性，減輕心血管重構(gòu)程度，改善心血管系統(tǒng)癥狀。

1,25-(OH)2D3可以誘導(dǎo)特異性的CAAT增強(qiáng)蛋白(C/EBP)家族成員，并共同作用增強(qiáng)Cyp24a1和Bglap轉(zhuǎn)錄；同時(shí)C/EBPβ，Runx2轉(zhuǎn)錄因子和VDR都有助于控制基質(zhì)金屬蛋白酶13(Mmp13)基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控心血管系統(tǒng)功能[11]。除此以外，一項(xiàng)研究表明[12]維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶表達(dá)減少，可能使小鼠出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化，主動(dòng)脈抗阻增加，加重心血管系統(tǒng)癥狀。

綜上所述，機(jī)體內(nèi)濃度穩(wěn)定的維生素D可以通過抑制RAAS系統(tǒng)活性，來維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)；而維生素D缺乏或不足時(shí)，可能激活RAAS系統(tǒng)，從而增加心血管疾病患病概率。

4.2 抗炎癥反應(yīng)

炎癥的刺激可加速成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖進(jìn)而生成新的結(jié)締組織，造成心肌炎、心肌纖維化，甚至導(dǎo)致急性冠脈綜合征[13](ACS)，是心血管疾病的高危因素之一。Al等[14]研究顯示，維生素D通過抑制NF-кB/p65信號通路來降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，對預(yù)防或減少心肌肥大和心血管疾病可能起著至關(guān)重要的作用；而其他有助于保護(hù)心臟的信號通路仍需進(jìn)一步的研究。Sahar[15]研究表明，維生素D2能使心肌的聚-ADP核糖聚合酶，環(huán)氧合酶-2，腫瘤壞死因子α，白細(xì)胞介素-6，半胱天冬酶-3，BAX和p53顯著下調(diào)，減少心肌中的炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞；還可通過改善高血糖、血脂異常、不平衡的氧化還原過程、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，來保護(hù)糖尿病大鼠的心肌細(xì)胞，降低其發(fā)生急性心肌梗死的概率。

4.3 抗血管鈣化

研究表明[16]，1,25-(OH)2D3的缺乏與下肢血管病變具有顯著相關(guān)性。甲狀旁腺素(PTH)與維生素D之間存在反饋周期，PTH可上調(diào)維生素D濃度，維生素D則下調(diào)PTH濃度[17]。低水平的維生素D增加機(jī)體內(nèi)PTH的含量，刺激尿液中的磷酸鹽分泌，同時(shí)影響骨的生長，增加破骨細(xì)胞的活動(dòng)能力，易導(dǎo)致體內(nèi)鈣的流失，增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。L.Mino等的[18]研究表明，低水平維生素D與甲狀腺過氧化物酶(TPO)的抗體水平有較大相關(guān)性，低水平維生素D使體內(nèi)TPO抗體含量顯著升高。慢性腎病患者常常伴發(fā)有血管鈣化可能與該項(xiàng)機(jī)制有關(guān)[19]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2，MMP-9)、腦鈉肽(BMP)的表達(dá)也可被維生素D抑制，進(jìn)一步抑制血管鈣化的過程[20]。賀曉蕾等人的研究中[21],在持續(xù)性非臥床腹膜透析腎性骨營養(yǎng)不良的患者中，基因型為bb的患者其血管鈣化程度要明顯比基因型為Bb和BB患者高，該項(xiàng)研究表明維生素D受體的基因型可能對血管鈣化有影響。

4.4 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)

AngII可誘導(dǎo)腎動(dòng)脈活性氧簇(ROS)增高，在抑制肝蛋白-1(SOD-1)表達(dá)的同時(shí)，加速血管收縮、使血壓升高并促進(jìn)血管緊張素受體1(AT1)NADPH氧化酶(NOX-2、NOX-4、p67phox)亞單位的表達(dá)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)[22]1,25-(OH)2D3能改善高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，防止ROS過度產(chǎn)生，抑制AngII產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究表明[23]，鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)注射液聯(lián)合維生素D、甲鈷胺能降低糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)的表達(dá)，換言之，使氧化應(yīng)激反應(yīng)得到抑制。另外，硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(TXNIP)可抑制硫氧還蛋白清除ROS，是導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷的重要蛋白[24]。有小鼠實(shí)驗(yàn)表明[25]，維生素D的缺乏可提高TXNIP的表達(dá)過程，而補(bǔ)充維生素D后，TXNIP的表達(dá)降低，氧化應(yīng)激損傷減少。

4.5 上調(diào)利鈉肽受體(NPR)的表達(dá)

心房利鈉肽(ANP)是心血管系統(tǒng)有重要意義的激素，作為一種鈣離子通道拮抗劑它可以調(diào)節(jié)心律，同時(shí)作為強(qiáng)的利尿劑，有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、降低血壓的作用。因此利鈉肽受體，尤其是利鈉肽受體A型(NPR-A)，便在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著重要作用。血管平滑肌細(xì)胞中的A型NPR能夠通過激活A(yù)NP，以激活鳥苷酸環(huán)化酶提高其活性，從而提高cGMP水平，然后激活鳥苷酸蛋白激酶，以多種方式促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣的流動(dòng)，從而維持機(jī)體血壓，促進(jìn)機(jī)體的血管擴(kuò)張[26]。研究顯示，在1,25(OH)2D3的作用下，能夠促進(jìn)機(jī)體內(nèi)NPR-A基因和蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)血管擴(kuò)張、抗細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而調(diào)節(jié)上調(diào)利鈉肽受體的表達(dá)，參與血壓的調(diào)控過程。因此維生素D可增加NPR-A的表達(dá)，促進(jìn)ANP的作用，從而降低血壓，對心血管系統(tǒng)起到保護(hù)效果。

4.6 提高胰島素敏感性

胰島素抵抗可使血漿胰島素水平升高，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO減少，血管舒張功能下降，繼而升高血壓、增加血管損傷概率。一項(xiàng)維生素D對肥胖成年男性胰島素敏感性的研究[27]顯示，補(bǔ)充維生素D可提高組織攝糖量，胰島素抵抗明顯減輕。Mitri等人[28]的研究表明，維生素D可幫助糖尿病患者提升體內(nèi)胰島B細(xì)胞的分泌功能。也就是說，胰島B細(xì)胞的生長分化可通過其表面的VDR被1,25-(OH)2D3調(diào)節(jié)，從而減輕胰島素抵抗。此外，也有不少研究表明，維生素D基因的多樣性可影響血糖控制，尤其對II型糖尿病有重要意義。對維生素D缺乏與糖耐量較低的患者行補(bǔ)充維生素D治療，可較為有效地改善胰島素釋放情況與胰島素抵抗[29]。因此，補(bǔ)充維生素D能提升機(jī)體胰島素的敏感性，維持內(nèi)皮細(xì)胞NO水平，從而保護(hù)血管，維持正常血壓。

5 維生素D劑量

目前尚無實(shí)驗(yàn)表明體內(nèi)維生素D維持在何種水平對人體較為安全。有實(shí)驗(yàn)表明[30]，高劑量維生素D可以明顯降低早產(chǎn)兒佝僂病的發(fā)生，提高血鈣水平；補(bǔ)充維生素D能降低老年人晨起血壓且呈劑量的依賴性[31]。劑量-反應(yīng)關(guān)系表明[32]血漿中25(OH)D水平處于<40-60 nmol/L和>100 nmol/L，導(dǎo)致肌肉骨骼系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生率增大。但攝入過多的維生素D或維生素D的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積過度，反而會(huì)產(chǎn)生一系列的中毒癥狀，如皮膚瘙癢，厭食、嗜睡、腹瀉、尿頻以及鈣在血管壁及體內(nèi)器官壁上的異常沉淀，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生加重心血管疾病的發(fā)生危險(xiǎn)、關(guān)節(jié)疼痛和彌漫性骨質(zhì)脫礦化等。但在天津醫(yī)院的一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究中卻顯示[33]，補(bǔ)充維生素D、鈣劑等相關(guān)制劑對改善老年人骨質(zhì)疏松的現(xiàn)狀無明顯意義，甚至高劑量的維生素D還有增加其骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，維生素D 的劑量水平是我們?nèi)孕杼接懙闹卮髥栴}。

6 展望

足量的維生素D對維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)具有重要意義，但目前對于維生素D的爭議仍有很多。近期有研究發(fā)現(xiàn)[34]，維生素D對心血管系統(tǒng)疾病的影響與種族有關(guān)，但其機(jī)制仍需探索。我們?nèi)孕枰罅康脑囼?yàn)來闡明維生素D在心血管作用的具體機(jī)制，探索維生素D作用的安全范圍。在維生素D的相關(guān)研究不斷進(jìn)展的同時(shí)，能夠明確闡述其對心血管疾病的作用機(jī)制，并將其應(yīng)用到臨床患者的預(yù)防與治療中。

臨床工作者也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到維生素D對人體的重要作用不僅僅限于心血管系統(tǒng)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏或過量對機(jī)體免疫系統(tǒng)、兒童的生長發(fā)育、女性的生殖系統(tǒng)等都會(huì)造成危害。如何發(fā)揮維生素D對人體的重要作用來預(yù)防疾病的發(fā)生、改善其預(yù)后等也需要我們不斷探尋。