S100B 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

何金婷，李曉炎，邱培森，徐 磊*，王任婕

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科；2.核醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

S100B作為多種疾病尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物已引起人們的廣泛關(guān)注。S100B蛋白是神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)研究最多的標(biāo)志物之一。這種細(xì)胞質(zhì)中的二價(jià)鈣離子結(jié)合蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型如施萬細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞[1-3]分泌。該蛋白也廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)以外的組織，如黑素細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和脂肪組織[4-7]。S100B與許多疾病有關(guān)，本文就S100B與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系作一綜述。

1 S100B簡(jiǎn)介

S100蛋白是上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的一種可溶解于100%飽和硫酸銨溶液的蛋白，也因此特性而得名。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，S100的概念已經(jīng)拓展為S100蛋白家族，20多種含有相似鈣離子激活開關(guān)結(jié)構(gòu)的鈣離子結(jié)合蛋白，可在多種組織中發(fā)揮生物調(diào)節(jié)功能，而S100B正是其成員之一。S100B是一個(gè)9-14kDa大小的蛋白，具有兩個(gè)堿性螺旋-環(huán)-螺旋的鈣結(jié)合位點(diǎn)，傳遞第二信使信號(hào)，并與多種細(xì)胞和分子相互作用。S100B可干預(yù)細(xì)胞的生存、分裂和分化，可參與調(diào)控細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)和酶活性，甚至可能與細(xì)胞骨架相互作用。S100B在神經(jīng)生長(zhǎng)、分化和修復(fù)中起著重要作用。研究表明納摩爾級(jí)別的S100B對(duì)機(jī)體有益而微摩爾級(jí)的S100B對(duì)機(jī)體有害，若細(xì)胞外S100B水平急劇升高，則可引起炎癥反應(yīng)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生、動(dòng)員促炎細(xì)胞因子，升高鈣離子水平，產(chǎn)生一氧化氮，造成組織損傷，并最終表現(xiàn)為細(xì)胞死亡和神經(jīng)功能障礙。在腦損傷過程中，S100B很容易擴(kuò)散到腦脊液和血液。在各種損傷情況下，S100B與其膜受體——晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合并啟動(dòng)一些類信號(hào)通路以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。S100B可通過與Src蛋白酪氨酸激酶反應(yīng)，激活PI3K/Akt/p21WAF1/CDK通路，加速細(xì)胞周期，繼而促進(jìn)細(xì)胞增殖分化。S100B可作用于DOCK7/Ras/Cdc42/Rac1通路，可激活MAPKs和NF-κB，以促進(jìn)下游產(chǎn)生一氧化氮、白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子α和環(huán)氧化酶2的釋放，并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。S100B可抑制促凋亡蛋白p53。此外，S100B還可通過與五羥色胺受體的功能性交互作用，調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷水平，影響抑郁行為。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌由于感染、腫瘤、血管病變、外傷、中毒、免疫障礙、變性、遺傳、先天發(fā)育異常、代謝障礙等引起的疾病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷要求先定位再定性。神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有發(fā)病率高、致殘率高、診斷以及鑒別診斷相對(duì)于其他系統(tǒng)復(fù)雜等特點(diǎn)。針對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)部位、性質(zhì)進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)S100B與神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究較廣泛。

3 S100B與外傷性腦損傷

外傷性腦損傷(TBI)在急診室非常常見，尤其在中國(guó)，在2011年禁止酒后駕車之前，顱腦損傷的發(fā)病率非常高。根據(jù)GCS評(píng)分，(TBI)分為輕度(GCS14-15)、中度(GCS9-13)和重度(GCS3-8)。TBI的病因?qū)W、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查是評(píng)價(jià)TBI病情的常用方法，影像學(xué)檢查是診斷TBI的客觀醫(yī)學(xué)手段，而CT是最重要的檢查手段。然而，許多TBI患者不適合CT檢查，如兒童、孕婦或其他不能配合檢查如抽搐的患者。對(duì)于腦外傷生物學(xué)標(biāo)志物的選擇，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為應(yīng)滿足一些基本條件，例如：(1)兼?zhèn)涓呙舾卸群透咛禺惗龋?2)不產(chǎn)生與原有損傷相沖突的作用；(3)被動(dòng)從損傷的神經(jīng)系統(tǒng)釋放；(4)可用于病情分級(jí)且提示發(fā)病機(jī)制；(5)可簡(jiǎn)單從體液中檢測(cè)；(6)具有良好的生物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可用于監(jiān)測(cè)治療效果；(7)可預(yù)測(cè)患者的功能性結(jié)局等。綜合這些考慮，S100B是不錯(cuò)的選擇。

Ingebrigtsen[8]等人證實(shí)了S100B在TBI中作為血清生物標(biāo)志物的價(jià)值，有關(guān)S100B對(duì)于腦損傷評(píng)估的文章于1995年首次發(fā)表。S100B在TBI患者中的檢測(cè)一直受到研究者的關(guān)注，因?yàn)槟X脊液和血清中S100B升高被認(rèn)為是TBI后中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷的標(biāo)志[9]。診斷TBI以S100B 等于0.1 μg/L為界，數(shù)值越高與腦組織損傷程度呈正相關(guān)，預(yù)后越差(99%的敏感性和30%的特異性)。此外，在根據(jù)頭顱CT檢查結(jié)果進(jìn)行的輕型顱腦損傷臨床診斷方案中，了解S100B水平可使CT掃描減少30%[10]。S100B的靈敏度足以檢測(cè)和評(píng)估不同的外傷性顱內(nèi)病變，包括腦挫傷[11]、硬膜下血腫和創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血[12]以及硬膜外血腫[13]。已知可通過損傷嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分層，同樣地可以觀察到S100B在輕度TBI (GCS14-15)中水平較低，而在中度(GCS9-13)和重度(GCS3-8) TBI中水平升高，即隨著GCS評(píng)分的降低而升高[12,14]。在重度TBI中，S100B超過1.13 ng/ml與高死亡率相關(guān)(100%敏感性，41%特異性)[16]。一項(xiàng)研究表明，輕度TBI后3-6小時(shí)內(nèi)S100B的早期水平可能有助于預(yù)測(cè)結(jié)果的某些事件[9]。結(jié)果提示輕度TBI患者可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)存在：創(chuàng)傷后頭痛、癲癇和SAH。此外，該研究還揭示，作為腦損傷的神經(jīng)生化標(biāo)志物的S100B蛋白在創(chuàng)傷后釋放的初始測(cè)量可能有助于識(shí)別有腦震蕩后綜合征(PCS)風(fēng)險(xiǎn)的患者[18]。在預(yù)測(cè)嚴(yán)重TBI后的治療效果時(shí)，證據(jù)表明S100B蛋白是一種敏感的生物標(biāo)志物[19]。Raabe等人發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性S100B水平上升>0.5 μg/L與繼發(fā)性損傷顯著相關(guān)，如腦梗死或血腫進(jìn)展[20]。兒童外傷性腦損傷的處理比成人更為復(fù)雜，因?yàn)閮和颊叩牟∈凡灰欢煽坎⑶殷w格檢查也可能非常困難。此外，由于潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)，兒童的CT檢查應(yīng)該被最小化[21]。實(shí)際上，研究評(píng)估兒童在一次腦部CT檢查中產(chǎn)生致命惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，1歲兒童(1∶1500)要比10歲兒童(1∶5000)更高[22]。檢測(cè)S100B可用于篩查高危輕度TBI患者，減少不必要的CT檢查[23]。斯堪的納維亞神經(jīng)創(chuàng)傷委員會(huì)最近發(fā)現(xiàn)，目前還不可能采用類似于成人的方法檢測(cè)符合兒童CT檢查條件的患者以施行S100B[24]。但是針對(duì)抗血栓治療的患者，有研究表明S100B<0.105 g/L對(duì)輕度顱腦外傷后顱內(nèi)出血有較高的陰性預(yù)測(cè)值[25]。為明確哪些病人要做CT檢查，已提出了一些指南，如加拿大的CT規(guī)則[26]、斯堪的納維亞CT指南(2000年)[27]。根據(jù)2000年斯堪的納維亞指南，CT檢測(cè)顱內(nèi)病變的靈敏度為96%，但特異性僅為53%。因此許多不必要的CT檢查結(jié)果都是伴隨著額外的輻射和成本。此外，掃描中毒或吸毒患者可能需要鎮(zhèn)靜和插管，這可能對(duì)患者有害。在急診室中引入的S100B取樣，為需要CT檢查的患者提供了一種潛在的篩查方法。一項(xiàng)輕度TBI和S100B的薈萃分析，包括12篇文章中匯總的2466名患者，指出匯集的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)超過99%(CI 98%-100%)，S100B檢測(cè)CT可視的大腦異常狀態(tài)敏感性為97%，以0.10 μg/L為界[28]。如今，這些指南通過獲取S100B的血清樣本，幫助斯堪的納維亞幾家醫(yī)院急診室的醫(yī)生和工作人員更好地確定哪些輕度TBI患者需要進(jìn)行頭部CT檢查。如果創(chuàng)傷后6 h內(nèi)S100B濃度小于0.10 μg/L，并且患者存在輕度TBI而沒有顱外創(chuàng)傷和其他危險(xiǎn)因素，可考慮不進(jìn)行頭部CT檢查[29]。理論估計(jì)，這樣可以減少急診科約三分之一不必要的CT檢查，使資源配置更具效率。

4 S100B與腦卒中

腦血管疾病是由各種腦血管病變或血流障礙引起的腦功能障礙。卒中是指急性腦血管疾病，分為出血性卒中和缺血性卒中。出血性卒中包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)。急性腦梗死約占腦卒中的70%。從此前的研究中已知缺血性卒中患者血清S100B值升高，發(fā)病后2-4天達(dá)到峰值[30,31]。Nguyen的研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血或卒中發(fā)生后的前3天血清S100B水平較高，因此檢測(cè)血清S100B水平可能有助于早期發(fā)現(xiàn)腦并發(fā)癥[32]。卒中后48小時(shí)和72小時(shí)獲得的單次S100B值對(duì)非腔隙性大腦中動(dòng)脈(MCA)梗死的功能結(jié)局和梗死體積的預(yù)測(cè)價(jià)值最高[33]。Foerch發(fā)現(xiàn)，癥狀出現(xiàn)后12-24小時(shí)單次檢測(cè)血清S100B可預(yù)測(cè)大腦中動(dòng)脈近端閉塞患者惡性梗死的發(fā)展[34]。與以往預(yù)測(cè)惡性梗死病程(包括MRI參數(shù)、微透析和PET)所需工作量相比，血清檢測(cè)更容易進(jìn)行。將來，S100B很可能也可作為床頭檢驗(yàn)。因此，S100B有可能成為一種有價(jià)值的標(biāo)志物，用于指導(dǎo)此類威脅生命的卒中亞型的臨床和治療決策[34]。一項(xiàng)薈萃分析表明，腦梗死(CI)患者血清S100B水平明顯高于對(duì)照組。此外，有證據(jù)表明，血清S100B水平越高，腦梗死患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。并且支持血清S100B水平可作為腦梗死的生物標(biāo)志物的假說，進(jìn)一步認(rèn)為S100B有助于腦梗死的診斷和預(yù)后[36]。另一項(xiàng)綜述表明S100B對(duì)急性缺血性卒中的特異性較低，因其傾向于從顱外來源增高。血清S100B水平與梗死體積密切相關(guān)，且在具有惡性梗死或溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的卒中患者中水平更高。此外，血清S100B水平與功能結(jié)局相關(guān)性較好[37]。而且S100B在腦小血管病變(SVD)患者中升高，且與腦白質(zhì)疏松(LA)病變患者的認(rèn)知障礙相關(guān)[38]。

蛛網(wǎng)膜下腔出血約占所有卒中的6%-8%，85%的病例主要原因是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂。S100B血漿濃度的測(cè)定是SAH患者病情嚴(yán)重程度一個(gè)良好指標(biāo)，也是6個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前已可進(jìn)行多種快速結(jié)果的日常檢測(cè)，從而使臨床醫(yī)生有機(jī)會(huì)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)SAH患者的腦缺血。S100B可能是未來改善SAH患者臨床管理和預(yù)后的重要生物標(biāo)志物[39]。Stefan Moritz等人[40]的研究表明，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者入院后8天的血清S100B能夠區(qū)分預(yù)后好壞。此外，還可檢測(cè)到腦梗死和顱內(nèi)高血壓的發(fā)生。另一項(xiàng)研究的結(jié)論認(rèn)為，出血后3天血清S100B對(duì)低級(jí)別動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的臨床預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[41]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，血清S100B水平升高與腦梗死有關(guān)，長(zhǎng)期預(yù)后更差。但與血管痙攣無關(guān)。進(jìn)一步研究S100B可能有助于證實(shí)該蛋白可作為SAH長(zhǎng)期預(yù)后的可靠預(yù)測(cè)因子[42]。

Pilar Delgado等人[43]發(fā)現(xiàn)急性(24小時(shí))自發(fā)性腦出血(ICH)患者血漿S100B水平升高與更糟的早期和晚期臨床進(jìn)展相關(guān)。S100B被認(rèn)為是圍產(chǎn)期相關(guān)的診斷工具，尤其是在其他臨床或影像學(xué)評(píng)估無法進(jìn)行的情況下，S100B能夠預(yù)測(cè)早產(chǎn)和窒息的足月嬰兒的腦室內(nèi)出血[44]。血腫的程度與S100B水平有著密切的聯(lián)系，盡管自發(fā)性腦出血的體積和S100B與早期和晚期臨床進(jìn)展有關(guān)，腦出血體積仍是預(yù)測(cè)預(yù)后最有力的指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)可能有一些潛在的臨床應(yīng)用，例如將來測(cè)試止血?jiǎng)┗蛏窠?jīng)保護(hù)藥物的試驗(yàn)中使用S100B水平作為替代標(biāo)記。S100B序列檢測(cè)是否能增加腦出血患者更準(zhǔn)確的預(yù)后信息，以及檢測(cè)的最佳時(shí)間點(diǎn)有待進(jìn)一步研究[43]。

5 S100B與腦腫瘤

S100作為檢測(cè)腦轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物具有臨床應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)血腦屏障被轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)病灶破壞時(shí)，包括S100B在內(nèi)的腦源蛋白會(huì)漏到血液中。腦腫瘤患者血清S100B濃度明顯高于健康對(duì)照組(P<0.001)[45]。

Humberto Choi等人證實(shí)升高的血清S100B對(duì)檢測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤有很高的敏感性[46]。血清中該蛋白水平的升高在預(yù)測(cè)和檢測(cè)肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移方面也有潛在的作用[47]。S100B已被發(fā)現(xiàn)參與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移[48]。Jiang等人認(rèn)為S100B通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、防止凋亡、增加細(xì)胞遷移和侵襲，促進(jìn)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移[49]。進(jìn)一步研究腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型對(duì)評(píng)價(jià)S100B作為腦轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)的潛力具有重要意義。S100B已被確認(rèn)為大多數(shù)黑素瘤腦轉(zhuǎn)移的重要預(yù)后因素[50]。最近有報(bào)道稱，血清S100B水平升高可作為CT和磁共振成像診斷肺癌腦轉(zhuǎn)移的補(bǔ)充[47]。此外，Pang等人還發(fā)現(xiàn)，有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者與無腦轉(zhuǎn)移的患者相比，血清S100B水平升高[52]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者血清S100B水平升高已被證實(shí)[53]。此外，先前的一項(xiàng)初步研究表明，在一小部分膠質(zhì)瘤患者中，血清S100B濃度高與生存期短之間存在相關(guān)性[54]。Vos等人發(fā)現(xiàn)，在疾病的不同階段，血清S100B水平高于0.09 μg/L和神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者更短的生存期之間存在聯(lián)系(n=20)[54]。

6 S100B與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

研究表明，阿爾茨海默病(AD)患者的血清S100B水平隨病情加重而升高[15]。S100B在帕金森病(PD)患者中沒有作為外周標(biāo)志物的診斷作用，但可能作為PD嚴(yán)重程度的一個(gè)潛在指標(biāo)[55]。然而Johann Steiner等人綜述S100B與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、路易體癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、帕金森病等)相關(guān)性后認(rèn)為由于S100B的廣泛表達(dá)，不建議以S100B表達(dá)情況進(jìn)行鑒別診斷神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，另外對(duì)于疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估作用也是有限的[56]。陸長(zhǎng)鳳等人的研究表明S100B可能是顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的生物標(biāo)志物[17]。此外，測(cè)定血清S100B濃度可能有助于監(jiān)測(cè)免疫抑制治療，并可能對(duì)多發(fā)性硬化患者的臨床評(píng)估有幫助[35]。S100B水平可能與早期CO中毒程度相關(guān)，可作為早期診斷與治療監(jiān)測(cè)有效的生物標(biāo)志物[57]。有人研究發(fā)現(xiàn)S100B可作為急性CO中毒患者早期發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立評(píng)估指標(biāo)，并可用于評(píng)估急性CO中毒后遲發(fā)性腦病進(jìn)展嚴(yán)重程度的指標(biāo)[58]。急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根炎(AIDP)屬于自身免疫性疾病，S100B的升高與AIDP嚴(yán)重程度及不良預(yù)后呈正相關(guān)[59]。S100B升高可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病程度相關(guān)[51]。

7 結(jié)論

S100B在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中起重要作用。S100B可以作為許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療靶點(diǎn)。但仍需進(jìn)一步研究。