以缺鐵性貧血首發(fā)的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿病1例報告并文獻復習

郭旭瑞，賈姣源，胡 曉，於秋燕，高丹丹，王春紅，張潮鶴，王秀麗，李景賀

(吉林大學第二醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長春130041)

1 病例資料

患者男性， 34 歲， 因“心悸、胸悶2個月，頭暈、乏力1個月，加重5天”于本院就診。患者2個月前無明顯誘因出現(xiàn)心悸、胸悶，經(jīng)當?shù)蒯t(yī)院檢查診斷為“缺鐵性貧血”，遵囑規(guī)律口硫酸亞鐵口服液及葉酸片后自覺癥狀無明顯改善。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、乏力，再次就診于通化市中心醫(yī)院，查血清鐵9.08 μmol/L，血常規(guī)白細胞3.5×109/L，血紅蛋白含量115 g/L,平均血紅蛋白濃度314 g/L。1周前于我科門診就診，查鐵蛋白9.8 ng/ml,促紅細胞生成素93.61 mIU/ml,葉酸23.2 ng/ml,血常規(guī) 白細胞 3.2×109/L，血紅蛋白含量115 g/l,紅細胞平均體積76.7fL，平均血紅蛋白濃度305 g/L。5天前無明顯誘因上述癥狀加重，就診于某醫(yī)院，查谷草轉氨酶 55 U/L，乳酸脫氫酶 1472.4 U/L,α-羥丁酸脫氫酶 1 134 U/L。來我科以“貧血”收入。病程中有腹痛，口服鐵劑后有間斷腹瀉，無咳嗽、咳痰，無呼吸困難，無骨及關節(jié)痛，否認鼻衄、齒齦出血、嘔血及黑便，否認醬油色尿，其他無明顯異常。

既往史：否認高血壓史、糖尿病史、冠心病史，否認輸血史，否認藥物、食物過敏史，否認手術外傷史。否認肝炎、結核等傳染病病史及密切接觸史。吸煙史15年，無飲酒史。否認家族遺傳病史及類似疾病史。入院查體：神志清晰。皮膚黏膜顏色正常，無水腫，彈性正常，無皮疹、皮下結節(jié)及腫塊，無蜘蛛痣，無出血點，無瘀斑。未觸及淺表淋巴結腫大。鞏膜略黃染。口唇無蒼白，牙齦無腫脹、無出血，口腔黏膜完整。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率80次/分，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部、肝、脾、腎等查體無明顯異常。雙下肢無水腫。輔助檢查：(1)血常規(guī)：白細胞3.7×109/L，血紅蛋白含量114 g/L，平均紅細胞體積80.3fl，平均紅細胞血紅蛋白含量24.9 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度310.0 g/L，紅細胞、血小板計數(shù)均在正常范圍。(2)凝血常規(guī)：各項指標均在正常范圍。(3)補體C3 43.90 mg/dL，補體C4 5.93 mg/dL。(4)溶血篩查：血漿游離血紅蛋白測定56 mg/L(本院此篩查項正常值范圍：0-40 mg/L)。血清酸化溶血試驗、直接及間接抗人球蛋白試驗均為陰性。(5)腫瘤標志物全套(男)：鐵蛋白Fer11.45 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶28.62 ng/ml。(6)生化檢查：谷草轉氨酶 44 U/L，乳酸脫氫酶 957 U/L，α-羥丁酸脫氫酶933 U/L。補體C1q 121 mg/L。(7)免疫常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)無異常。(8)骨髓檢查：形態(tài)檢查：骨髓片：染色良好；增生明顯活躍，G=43%，E=51%，G/E=0.84∶1；紅系增生明顯活躍，以中幼紅為主，有巨幼樣改變。成熟紅細胞大小不一。血片：成熟紅細胞大小不一，可見紅細胞碎片。計數(shù)100個白細胞未見有核紅細胞。細胞內外鐵均為陰性。檢驗診斷：全片增生性貧血，有缺鐵征象。骨髓病理檢查：骨髓增生活躍，粒紅比例減低，粒系各階段細胞可見，以偏成熟階段粒細胞為主，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞不少，分葉核為主。檢驗診斷：增生性骨髓，紅系比例增高。

結合病史、體征及輔助檢查，考慮缺鐵性貧血診斷明確。為明確缺鐵性貧血的病因，且患者病程中存在腹痛，提檢胃腸鏡檢查提示患者胃腸道存在炎癥，未見潰瘍及腫瘤。因溶血篩查化驗結果提示患者存在血管內溶血，故進一步完善外周血Flaer(fluorescent labeled aerolysin)檢測，結果表明：Flaer陰性細胞占單核細胞比例：53.68%，占粒細胞比例53.61%。提示患者明顯存在 GPI 錨連蛋白的缺失[1]，考慮PNH診斷明確。由于患者不同意糖皮質激素治療，給予堿化、還原型谷胱甘肽、口服鐵劑治療后出院。

2 討論

鐵是生命體的重要元素，其存在于所有細胞內，為血紅素合成所必需。當機體對鐵的需求與供給出現(xiàn)失衡，體內貯存鐵量減少甚至耗盡，紅細胞內出現(xiàn)鐵缺乏，血紅素合成受到影響，常導致缺鐵性貧血(IDA)。IDA通常表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血，骨髓象常見骨髓增生明顯活躍，骨髓內紅細胞出現(xiàn)“核老漿幼”現(xiàn)象?；颊叱１憩F(xiàn)為乏力、疲倦、頭暈、耳鳴；蒼白、心率加快等臨床癥狀，常煩躁易怒，也可有異食癖、Plummer-Vinson綜合征[2]，重者可出現(xiàn)匙狀甲。IDA在世界范圍內十分常見，多出現(xiàn)在兒童和新生兒，但在成人群體中也并不少見。治療上既要對癥治療IDA癥狀，更須明確導致IDA幕后真正的“黑手”，即明確IDA的發(fā)病原因。明確IDA的原因，其意義在于可以根除病因使IDA得到根治，更重要的是有時可以發(fā)現(xiàn)潛在的惡性消化道腫瘤。IDA的原因大部分為女性月經(jīng)期失血及與妊娠相關的貧血，但也與胃腸術后、身體各個系統(tǒng)的炎癥、腫瘤或結石所致的慢性失血有關。PNH也是缺鐵性貧血的原因之一，但非常少見[3]，臨床上常被忽視。

PNH 是一種因體細胞PIG-A 基因突變導致的獲得性造血干細胞克隆性疾病。由于造血干細胞 PIG-A 基因突變，使部分或完全血細胞膜糖化磷脂酰肌醇(GPI) 錨合成障礙，造成血細胞表面 GPI 錨連蛋白缺失，細胞滅活補體等能力減弱，從而引起細胞容易被破壞進而發(fā)生溶血。臨床表現(xiàn)以溶血性貧血、血栓形成及外周血細胞減少為主。典型患者常出現(xiàn)血紅蛋白尿，有乏力、頭暈、蒼白、心悸等慢性溶血性貧血的表現(xiàn)[4，5]。以血紅蛋白尿為首發(fā)癥狀的患者僅占少數(shù)。部分患者也可出現(xiàn)血栓栓塞，栓塞常位于肝臟、腸系膜、大腦、皮膚等位置的靜脈，且血栓形成傾向常為PNH患者的主要死亡原因。所以患者也易出現(xiàn)以栓塞部位疼痛為首發(fā)癥狀的情況，如Budd-Chiari綜合征[6]。PNH屬于骨髓衰竭性疾病，中性粒細胞減少和功能缺陷導致患者易發(fā)感染。有研究表明，PNH患者出現(xiàn)感染時最易累及上呼吸道，其次分別為胃腸、下呼吸道、皮膚、泌尿道等，且N<1.0×109/L者感染持續(xù)時間較長[7]。

PNH患者因有血管內溶血，實驗室檢查可有LDH升高，網(wǎng)織紅細胞增多，全血細胞減少，游離血紅蛋白尿，尿膽原陽性。確診PNH的傳統(tǒng)檢測項目包括 Ham 試驗、蔗糖水溶血試驗和尿Rous試驗，其檢測結果具有一定意義，但易出現(xiàn)漏診；FCM(流式細胞儀)術因有高的敏感性和特異性而適于發(fā)現(xiàn)微小PNH克隆[8]。FCM術因其檢測PNH特異性強、快速、準確，故而能有效幫助診斷PNH，可在臨床推廣應用。因PNH、AA和MDS關系密切，三者有可能出現(xiàn)交叉重疊，診斷病情時需結合臨床表現(xiàn)及FCM術檢測結果。有研究表明，采用流式細胞檢測患者外周血紅細胞、粒細胞膜CD55、CD59能有效幫助診斷PNH[9]。血細胞表性分析和FLAER(fluorescent labeled aerolysin)檢測現(xiàn)已基本取代傳統(tǒng)溶血檢查試驗。FLAER實驗是利用Alexa-488標記的無活性的嗜水氣單胞菌溶素前體的變異體與GPI錨鏈蛋白特異性結合，在所有具有GPI錨連蛋白的細胞上出現(xiàn)特異性表達。由于FLAER能直接檢測GPI錨連蛋白，故而利于明確真正的GPI陰性細胞[10]。一般認為FLAER陰性細胞大于0.5%有診斷意義。研究表明其診斷價值較CD55、CD59更敏感、特異[11]。

對PNH的治療常以控制溶血發(fā)作及盡量避免出現(xiàn)溶血引起的并發(fā)癥為首要原則。臨床上常選擇糖皮質激素等進行治療。有相關文獻表明，靶向藥物 eculizumab 在治療 PNH 患者血管內溶血及溶血相關癥狀方面表現(xiàn)出滿意的療效，但缺乏可以治愈的證據(jù)，且其在不同人群和伴隨其他癥狀的患者中的療效尚待臨床證實[12]。異基因造血干細胞移植通過清除異常造血克隆，可達到根治PNH的目的[13]。合并AA的難治性 PNH 也可考慮行 allo-HSCT治療予以根治[14]。

PNH的典型癥狀血紅蛋白尿并非表現(xiàn)于每個患者。起病隱匿的患者常首先表現(xiàn)出貧血癥狀，也有病例報告提示了以血栓栓塞引起對應器官疼痛甚至梗死為首發(fā)表現(xiàn)的情況[15]。少數(shù)情況下也會出現(xiàn)以單純缺鐵性貧血或單純血栓栓塞為唯一臨床表現(xiàn)的情況，故容易漏診。本例患者隱匿起病，病程中未出現(xiàn)可被肉眼察覺的血紅蛋白尿，反而以缺鐵性貧血為首發(fā)癥狀，容易僅診斷為缺鐵性貧血而忽視PNH的診斷。但該患者血中游離血紅蛋白升高，外周血涂片可見紅細胞碎片，懷疑存在血管內溶血。FLAER檢查符合陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，從而明確臨床診斷。另外，該病人入院時曾腹痛，胃腸鏡檢查未見明顯異常，需注意有無腸系膜靜脈血栓，需進一步跟蹤隨訪，必要時做CTA檢查。