注射用頭孢菌素類抗菌藥物的不良反應研究進展

徐 智，董雙全

(1.荊州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州 434000； 2.洪湖市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，湖北 洪湖433299)

頭孢菌素類抗菌藥物在臨床上的應用廣泛，特別是其注射劑型[1]。隨著注射用頭孢菌素類抗菌藥物的臨床應用頻率不斷升高，其不良反應也日益突出[2]。常見的不良反應包括局部靜脈炎、過敏反應、造血系統(tǒng)損害、肝腎毒性、消化系統(tǒng)損害、神經系統(tǒng)損害及二重感染等，還可見溶血、雙硫侖樣反應等其他不良反應。為了進一步熟悉并掌握注射用頭孢菌素類抗菌藥物的相關理論知識，現(xiàn)以“頭孢菌素”“注射劑”和“不良反應”為關鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫及Pubmed等數(shù)據庫，共收集到近5年來108篇相關文獻資料，對注射用頭孢菌素類抗菌藥物的不良反應進行歸納、總結。

1 臨床常用注射用頭孢菌素類抗菌藥物的概述

根據抗菌譜、抗菌活性、對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性及腎毒性的不同，將臨床常用注射用頭孢菌素類抗菌藥物分為5代。第1代頭孢菌素以頭孢硫脒、頭孢唑林和頭孢拉定等為代表藥物，其對革蘭陽性菌具有強抗菌活性，對革蘭陰性菌具有的抗菌活性最弱[3]；第2代頭孢菌素以頭孢呋辛、頭孢孟多等為代表藥物，其對革蘭陽性菌的抗菌活性弱于第1代頭孢菌素，但對革蘭陰性菌的抗菌活性強于第1代頭孢菌素[4]；第3代頭孢菌素以頭孢哌酮、頭孢曲松等為代表藥物，其對革蘭陽性菌的抗菌活性弱于第2代頭孢菌素，但對革蘭陰性菌的抗菌活性強于第2代頭孢菌素[5]；第4代頭孢菌素以頭孢匹羅、頭孢吡肟等為代表藥物，其對革蘭陽性菌的抗菌活性與第1代頭孢菌素相當，但對革蘭陰性菌的抗菌活性最強[6]；第5代頭孢菌素以頭孢吡普、頭孢洛林等為代表藥物，其對革蘭陽性菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥菌株具有好的抗菌活性，對革蘭陰性菌的抗菌活性也較好。

2 注射用頭孢菌素類抗菌藥物的不良反應

2.1 局部反應

注射用頭孢菌素類抗菌藥物經靜脈注射后，可能會出現(xiàn)血栓性靜脈炎，發(fā)生率為1%～2%，有些藥物可達5%；部分藥物經肌內注射后，會發(fā)生明顯的局部疼痛，可采用利多卡因為溶劑進行緩解[7]。

2.2 全身反應

2.2.1 過敏反應：注射用頭孢菌素類抗菌藥物所致的過敏反應主要包括過敏性休克、哮喘、蕁麻疹、藥物熱、皮疹及血清病樣反應等[8]。與青霉素類抗菌藥物相同，頭孢菌素類抗菌藥物的化學結構中也存在β-內酰胺環(huán)，因此，兩者之間可能存在交叉過敏反應，發(fā)生率為5%～10%。約10%～30%對青霉素類抗菌藥物過敏的患者也對頭孢菌素抗菌藥物過敏。所以，臨床用藥時需仔細詢問患者的用藥史、過敏史[9]。對青霉素類抗菌藥物過敏者需慎用頭孢菌素類抗菌藥物，確需使用時，需用藥前進行皮膚過敏試驗，以避免遲發(fā)性過敏性休克的發(fā)生，結果為陰性者也應在嚴密的觀察下使用。

2.2.2 造血系統(tǒng)功能障礙：頭孢菌素類抗菌藥物會對造血系統(tǒng)產生毒性，可以導致凝血功能障礙，偶見血小板減少癥、紅細胞減少癥和白細胞減少癥等[10]。藥物的劑量、療程及與抗凝血藥聯(lián)合應用等均與凝血功能障礙有直接關系。由于兒童的肝腎功能、造血凝血功能還未發(fā)育完全，老年人的肝腎功能存在減退現(xiàn)象，因此，兒童、老年人等特殊人群使用注射用頭孢菌素類抗菌藥物時，應注意藥物的劑量、用法、藥物濃度及藥物配伍[11]。必要時可在條件允許的情況下進行血藥濃度監(jiān)測，盡量做到個體化的藥學服務。

2.2.3 中樞神經系統(tǒng)不良反應：文獻報道，頭孢唑林、頭孢曲松會導致精神障礙[12]；頭孢他啶靜脈滴注后導致患者產生精神障礙[13]。因此，注射用頭孢菌素類抗菌藥物導致的中樞神經系統(tǒng)不良反應也應得到重視。

2.2.4 二重感染：注射用頭孢菌素類抗菌藥物的長期、廣泛應用會導致二重感染發(fā)生風險的增加。頭孢曲松、頭孢他啶及頭孢哌酮引發(fā)二重感染的概率較高，頭孢噻肟引發(fā)二重感染的概率最低[14]。頭孢他啶能引起金黃色葡萄球菌、梭狀芽胞桿菌及腸球菌等革蘭陽性菌的二重感染。頭孢西丁導致偽膜性腸炎的發(fā)生概率最高；注射用頭孢三嗪能引起陰道菌群失調、酸堿度改變，從而導致霉菌性陰道炎發(fā)生；頭孢哌酮能對腸道B族維生素的合成產生影響，使機體免疫功能降低，引發(fā)兒童真菌感染[15-17]。

2.2.5 肝毒性：1%～11%的患者在使用注射用頭孢菌素類抗菌藥物后，其氨基轉移酶、堿性磷酸酶水平會升高，但都不嚴重，停藥后大多數(shù)患者可以恢復[18]；頭孢曲松的膽囊泥沙樣結石、原發(fā)性膽汁郁積等肝臟不良反應比較明顯，以兒童較多見，停藥后大多數(shù)患者可以恢復[19]。

2.2.6 腎毒性：大劑量注射用頭孢菌素類抗菌藥物均可能產生腎毒性[20]。近曲小管細胞是腎損傷發(fā)生的主要部位，而間質性腎炎時是較少見的腎損傷[21]。頭孢菌素類抗菌藥物導致的腎毒性不是過敏性損傷，而是由于藥物濃度過高所致。頭孢噻啶能導致非常明顯的腎毒性，>8 g/d的給藥劑量能引起腎小管壞死，產生蛋白尿、血尿和尿素氮水平升高，甚至導致急性腎衰竭、尿毒癥等[22]。第3、4代頭孢菌素的腎毒性明顯降低。頭孢菌素類抗菌藥物的腎毒性除與藥物劑量有關外，也與聯(lián)合應用具有腎毒性的藥物或氨基糖苷類抗菌藥物有關。腎功能降低的患者使用頭孢菌素類抗菌藥物時，應調整劑量。

2.2.7 胃腸道反應：注射用頭孢菌素類抗菌藥物可引發(fā)胃腸道反應，如惡心嘔吐，但均不嚴重；頭孢哌酮、頭孢曲松等通過膽汁排泄，能導致腹瀉發(fā)生；注射用頭孢菌素類抗菌藥物還可導致抗菌藥物相關性腸炎、偽膜性腸炎等的發(fā)生[23]。

2.2.8 雙硫侖樣反應：注射用頭孢菌素類抗菌藥物在與乙醇聯(lián)合應用時，能引起雙硫侖樣反應，主要臨床表現(xiàn)為面紅、心跳加快、呼吸困難、惡心嘔吐、頭痛、血壓下降及胸悶等[24]。

2.2.9 其他：注射用頭孢菌素類抗菌藥物還能引發(fā)心律失常、血紅蛋白水平降低等不良反應[25]。

綜上所述，頭孢菌素類抗菌藥物具有抗菌譜廣、殺菌力強和適應證多等特點，得到了臨床的廣泛應用，特別是注射用頭孢菌素類抗菌藥物。由于使用頻繁，其不良反應發(fā)生率也較高，故應引起重視，特別是嚴重的不良反應，如過敏性休克、消化道大出血等。對于該類藥物，應嚴格掌握其適應證，合理用藥，以避免或減少不良反應的發(fā)生。