替格瑞洛上市后的安全性風(fēng)險Δ

曹璐娟，趙 霞，王 朋

(無錫市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心業(yè)務(wù)科，江蘇 無錫 214029)

替格瑞洛為新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥，于2010年率先在歐洲上市，于2011年在美國上市。目前，歐美心臟病學(xué)會指南均將該藥作為急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后抗血小板治療的一線用藥[1-4]。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2012年11月批準替格瑞洛在我國上市，由于其上市時間較短，我國人群對其安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不足。為進一步研究其安全性問題，現(xiàn)對中國知網(wǎng)(CNKI)等數(shù)據(jù)庫中涉及替格瑞洛相關(guān)不良反應(yīng)的文獻進行綜述，綜合典型病例特點及上市后研究情況、風(fēng)險點，提出風(fēng)險控制措施，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 文獻報道的典型病例

檢索CNKI等數(shù)據(jù)庫檢索，獲得已發(fā)表的涉及替格瑞洛不良反應(yīng)的文獻15篇，其中回顧性分析9篇，個案報道6篇。謝立等[5]對2013年12月至2015年6月深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院672例PCI術(shù)后使用替格瑞洛的ACS患者進行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)672例患者共發(fā)生ADR 108例次，主要累及呼吸系統(tǒng)(占41.7%)、皮膚及其附件(占38.0%)；臨床表現(xiàn)以出血最為常見(占78.7%)，未出現(xiàn)致命/危及生命的出血及次要出血(需要醫(yī)學(xué)干預(yù)止血或治療的出血事件)。王朋等[6]對2013年1月至2014年12月收集到的36例替格瑞洛致出血的ADR報告進行分析，結(jié)果顯示，致命/危及生命的出血占比較大，其中胃腸道出血20例(占54.6%)，顱內(nèi)出血7例(占19.4%)，非特異性出血4例(占11.1%)，牙齦出血3例(占8.3%)，肌肉出血2例(占5.6%)；36例出血患者中，痊愈或好轉(zhuǎn)25例(占69.4%)。個案報道中，替格瑞洛的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為以呼吸困難、咯血為主的呼吸系統(tǒng)損害和以瘀斑為主的皮膚及其附件損害等。

1.1 呼吸系統(tǒng)損害

1.1.1 呼吸困難：孟凡剛等[7]報道，1例65歲男性患者，因“活動時心前區(qū)不適2個月，加重1 d”來院，既往體健。入院診斷為不穩(wěn)定型心絞痛。入院對癥治療，冠狀動脈造影檢查結(jié)果顯示左前降支近段次全閉塞，行心臟支架手術(shù)，術(shù)后予以替格瑞洛聯(lián)合抗栓治療。服用替格瑞洛當日，患者即出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀，夜間尤為明顯，可平臥，睡眠不佳。次日夜間再次出現(xiàn)相同癥狀，心電圖檢查結(jié)果大致無異常。出院后繼續(xù)服用替格瑞洛，夜間癥狀加重，不可平臥，常被憋醒，睡眠質(zhì)量極差。術(shù)后4周，患者來院復(fù)診，醫(yī)師停用替格瑞洛，改用其他藥物聯(lián)合抗栓治療。隨訪發(fā)現(xiàn)，患者胸悶等不良反應(yīng)逐漸緩解至消失，睡眠質(zhì)量逐步改善。

1.1.2 咯血：葉振等[8]報道，1例70歲男性患者，行冠狀動脈支架植入術(shù)，術(shù)后口服替格瑞洛片(1次90 mg，1日2次)、阿司匹林腸溶片(1次100 mg，1日1次)和單硝酸異山梨酯分散片(1次20 mg，1日2次)治療。用藥第2日，發(fā)現(xiàn)痰中帶少許血絲，未予重視；此后數(shù)次出現(xiàn)唾液中帶血絲，均未予重視；用藥第42日，突發(fā)咯血不止，量約100 ml。當日，患者自行停用替格瑞洛，并至醫(yī)院就診。入院后給予吸氧、祛痰和止血等治療，并改用硫酸氫氯吡格雷抗凝治療(阿司匹林腸溶片未停用)。停藥第4日，患者咯血量明顯減少，量約5 ml；停藥第7日，唾液未見血絲。

1.2 皮膚及其附件損害

謝東君等[9]報道，1例57歲男性患者，于2016年8月30日行冠狀動脈支架植入術(shù)，術(shù)后予以替格瑞洛等藥物治療。9月22日，患者軀干、大腿等處出現(xiàn)彌散性紅色皮疹，不高于皮膚表面，伴瘙癢，未予重視，患者病情無好轉(zhuǎn)。9月26日入院診治，醫(yī)師停用替格瑞洛，改用其他藥物抗凝治療，并給予單硝酸異山梨酯擴張冠狀動脈、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊和抗過敏藥對癥治療。停用替格瑞洛3 d后，癥狀好轉(zhuǎn)；停藥6 d后，皮疹大部分消退，無新發(fā)皮疹，無瘙癢感。后于10月2日好轉(zhuǎn)出院。

2 上市后研究情況

2.1 適應(yīng)證的研究

Scirica等[10]的一項大規(guī)模Ⅲ期臨床研究(PLATO研究)入組18 624例ACS患者，比較替格瑞洛與氯吡格雷在抗血小板方面的安全性與療效，結(jié)果顯示，相較于氯吡格雷，經(jīng)替格瑞洛治療的患者心肌梗死、心血管死亡的相對風(fēng)險分別降低了16%、21%。由于替格瑞洛在我國的使用時間較短，相關(guān)臨床試驗的醫(yī)學(xué)證據(jù)較少[5，11-13]。楊曉偉等[14]的研究納入159例行PCI術(shù)的ACS患者，結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的血小板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation，IPA)作用更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。許維忠等[15]的研究納入接受PCI手術(shù)的ACS患者，比較替格瑞洛與氯吡格雷分別聯(lián)合阿司匹林進行抗凝治療的安全性與療效，以兩組藥物對血小板聚集抑制程度及心血管不良反應(yīng)/事件發(fā)生率為指征，結(jié)果顯示，相較于氯吡格雷，替格瑞洛具有更強的IPA作用，且心血管不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率較低，但有增加出血發(fā)生概率的風(fēng)險。

2.2 用法與用量的研究

目前，大部分有關(guān)替格瑞洛藥動學(xué)的研究均基于高加索人群。有研究結(jié)果顯示，亞洲人群、黑種人對替格瑞洛的平均生物利用度分別比高加索人群高39%、低18%[16]。但該研究納入的樣本量較少，根據(jù)種族調(diào)整劑量的依據(jù)尚不充分。另有研究表明，對不同年齡、性別的ACS患者給予單劑量替格瑞洛200 mg后，>65歲患者的一次給藥最大血藥濃度(Cmax)和血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)分別比18～45歲的年輕患者增加63%、52%；女性患者的Cmax、AUC分別比男性高52%、37%；各年齡段患者平均半衰期無明顯差異，但女性患者比男性延長約22%，但這些差異對IPA的影響并不明顯，故無需根據(jù)年齡、性別調(diào)整劑量[17]。因此，臨床上對于不同年齡、性別的患者應(yīng)予以相同的重視。對于<18歲的未成年人，目前暫無可靠的安全性數(shù)據(jù)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

替格瑞洛常見的不良反應(yīng)主要為鼻出血、皮下出血和胃腸道出血等出血反應(yīng)。Gurbel等[18]研究結(jié)果顯示，替格瑞洛主要出血發(fā)生率為11.60%，其中顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.30%。替格瑞洛常見的不良反應(yīng)其次為呼吸困難，其特點為不伴有哮喘、胸痛及胸部緊縮感等癥狀，發(fā)生率為13.80%[10]。Scirica等[19]以2 908例ACS患者為研究對象，結(jié)果顯示，竇性心律>3 s的發(fā)生率為5.80%。Cheng等[20]報道，服用替格瑞洛后，部分患者會出現(xiàn)頭痛、惡心等，但該類ADR發(fā)生率均≤6.50%；還會出現(xiàn)男子乳腺增生、肌酐及血尿酸水平升高等不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低。替格瑞洛不良反應(yīng)發(fā)生率見表1。

表1 替格瑞洛的不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 1 Incidence of adverse reactions induced by tegrilol

3 臨床使用風(fēng)險點

3.1 特定人群用藥

根據(jù)藥品說明書，替格瑞洛的禁忌證包括對替格瑞洛或任何輔料成分過敏者、活動性病理性出血(如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血)及中重度肝臟損害顱內(nèi)出血病史。因此，上述患者應(yīng)禁用。PLATO研究[10]結(jié)果顯示，既往有哮喘、慢性阻塞性肺疾病的患者與沒有上述疾病的患者服用替格瑞洛后呼吸困難發(fā)生率分別為26.1%與16.3%，前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.71，95%CI=1.28～2.30，P=0.000 3)，因此，臨床上用藥后需密切觀察。Goldberg[21]等報道，替格瑞洛可致心室停搏、房室傳導(dǎo)阻滯及心房顫動等不良反應(yīng)，既往有房室傳導(dǎo)阻滯史或有相關(guān)藥物治療史的患者在使用替格瑞洛后，傳導(dǎo)阻滯加重，甚至需要復(fù)蘇以及使用永久起搏器，因此，上述患者應(yīng)慎用。Butler[22]等進行的一項健康志愿者隨機交叉試驗結(jié)果顯示，受試者接受5 d的替格瑞洛治療后，血清尿酸水平明顯升高，但在長期使用替格瑞洛的患者中，不應(yīng)忽視尿酸升高可能帶來的影響，如痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎等。因此，對于有痛風(fēng)等基礎(chǔ)疾病的患者，需要關(guān)注并評估替格瑞洛致ADR帶來的影響，定期監(jiān)測患者尿酸水平，并囑咐患者盡量少食用可能引起痛風(fēng)的食物。

3.2 聯(lián)合用藥

替格瑞洛主要由肝藥酶CYP3A4代謝，故其與CYP3A4抑制劑、誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用會顯著影響其在體內(nèi)的血藥濃度和療效。與酮康唑(CYP3A4強抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用時，替格瑞洛的Cmax、AUC分別增加2.4、7.3倍[17]；與利福平(CYP3A4 強誘導(dǎo)劑)聯(lián)合應(yīng)用時，替格瑞洛的Cmax、AUC則分別降低73%、86%[23]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，替格瑞洛與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可使后者的Cmax、AUC有所增加[24]。故臨床不推薦替格瑞洛與40 mg以上劑量的阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用。替格瑞洛是藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白的底物及其弱抑制劑，與地高辛等強心苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可使后者的Cmax、AUC分別增加75%、28%[25]。有研究結(jié)果顯示，普羅帕酮、西酞普蘭等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在治療抑郁癥方面會導(dǎo)致出血異常等不良反應(yīng)[26]，因此，該類藥物應(yīng)謹慎與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用，以免增加出血風(fēng)險。

4 風(fēng)險控制建議

替格瑞洛作為新型口服抗血小板藥，在我國的臨床應(yīng)用還處于起步階段。為提高其臨床合理應(yīng)用水平，應(yīng)注意以下幾個方面：(1)臨床使用過程中，應(yīng)嚴格遵守藥品說明書中的用法與用量，嚴禁超適應(yīng)證、超用法與用量用藥。(2)既往有胃腸道出血史或近期手術(shù)、創(chuàng)傷史等有出血傾向的患者慎用；既往有顱內(nèi)出血病史、活動性出血、中重度肝損傷者及對替格瑞洛或其任何輔料過敏者禁用。(3)有心力衰竭、肺部疾病等原患疾病者在使用替格瑞洛時，應(yīng)主動向醫(yī)師說明。臨床醫(yī)師在使用替格瑞洛時，應(yīng)詳細詢問患者疾病史，并加強用藥監(jiān)護；用藥過程中應(yīng)注意詢問患者有無不適，如果患者出現(xiàn)呼吸困難，應(yīng)結(jié)合其基礎(chǔ)疾病權(quán)衡利弊，慎重用藥。(4)用藥期間，注意觀察患者是否出現(xiàn)鼻出血、皮膚瘀斑及黑便等出血現(xiàn)象以及呼吸急促、氣短等呼吸困難不良反應(yīng)。(5)尿酸偏高、長期用藥患者應(yīng)定期檢測血尿酸水平。(6)謹慎聯(lián)合用藥，避免與CYP3A4強抑制劑、強誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用，不建議與40 mg以上劑量的辛伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，謹慎與可致出血異常的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以免增加出血風(fēng)險。

總之，作為藥品安全的第一責任人，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極開展藥物警戒工作，不斷完善企業(yè)內(nèi)部制度和機制建設(shè)，提高風(fēng)險管理水平和意識，落實藥品安全主體責任。同時，應(yīng)加強產(chǎn)品臨床使用規(guī)范的宣傳培訓(xùn)，及時將產(chǎn)品使用風(fēng)險點告知使用單位，指導(dǎo)臨床合理用藥。