口腔扁平苔蘚及其草本植物類(lèi)輔助用藥的主要研究進(jìn)展

劉巍 何虹 李聰聰 夏昕雨 王雪婷

英國(guó)醫(yī)生Wilson Erasmus于1869年最先描述了口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）這一疾病。OLP在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為0.5%～3%[1]，男女均可累及，中老年女性多發(fā)，病損可見(jiàn)呈對(duì)稱(chēng)性分布，多分布于頰、唇、舌、腭等黏膜，嚴(yán)重者可波及全身皮膚；口腔局部病損通常表現(xiàn)為伴有糜爛或潰瘍的紅色病損中心，周?chē)谐史派錉罘植嫉陌咨W(wǎng)紋或丘疹。OLP屬于癌前病變范疇，有可能惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌。臨床病例隨訪(fǎng)顯示OLP病程可長(zhǎng)達(dá)18年甚至更久，平均病程達(dá)3.6年[2]。長(zhǎng)期癥狀反復(fù)和診療的不良反應(yīng)會(huì)惡化患者的心理情緒狀況，導(dǎo)致焦慮、抑郁的發(fā)生或加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]?，F(xiàn)本文就OLP及其草本植物類(lèi)輔助用藥的主要研究進(jìn)展綜述如下。

1 OLP的病因和發(fā)病機(jī)制

目前，臨床、組織學(xué)、免疫學(xué)、組織化學(xué)和遺傳學(xué)研究尚未確定導(dǎo)致OLP病變的初始病因和致病途徑。現(xiàn)階段對(duì)相關(guān)致病因素的研究包括遺傳因素、免疫因素、精神因素（失眠、強(qiáng)烈情緒波動(dòng)、更年期或經(jīng)前期精神緊張）、內(nèi)分泌紊亂因素（甲狀腺功能異常）、感染因素（HBV、HCV、HIV、HPV、幽門(mén)螺桿菌及念珠菌感染）、微循環(huán)障礙因素、微量元素缺乏因素（鋅、硒）和全身系統(tǒng)性疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿。┮约翱谇痪植看碳ひ蛩兀ㄑ揽撇牧?、銳利牙尖、菌斑牙石等）等幾個(gè)方面。何虹等[4]提出治療OLP時(shí)明確主要病因與次要病因，這對(duì)療效影響顯著；基于臨床病灶中對(duì)相關(guān)病菌菌絲必需基因的研究及病菌ITS分子類(lèi)型與臨床類(lèi)型的組內(nèi)同源性與組間差異性[5-6]，結(jié)合臨床抑菌治療與牙列治療后OLP的轉(zhuǎn)歸，把口腔衛(wèi)生列為第一病因，把牙列健康列為第二病因[4]。

目前較為認(rèn)可的說(shuō)法是，OLP是一種由具有自身免疫性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞引起角質(zhì)形成細(xì)胞變性與破壞的皮膚黏膜疾病。關(guān)于OLP的發(fā)病機(jī)制研究，主要涉及免疫應(yīng)答的抗原特異性和非特異性2個(gè)方面。抗原特異性機(jī)制涉及朗格漢斯細(xì)胞和基底角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的激活。OLP中的朗格漢斯細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞可將與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-Ⅱ類(lèi)相關(guān)的抗原呈遞給IL-12激活的CD4+T輔助細(xì)胞。隨后，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以通過(guò)與基底角質(zhì)形成細(xì)胞上的MHC-Ⅰ類(lèi)相關(guān)的抗原識(shí)別并結(jié)合輔助性CD4+T細(xì)胞分泌的IL-2和IFN-γ來(lái)激活?；罨腃D8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以觸發(fā)OLP中的基底角質(zhì)細(xì)胞凋亡。IFN-γ的局部產(chǎn)生可以維持角質(zhì)形成細(xì)胞MHC-Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá)，參與OLP慢性遷延過(guò)程[7-9]?？乖翘禺愋詸C(jī)制涉及肥大細(xì)胞脫顆粒、TNF-α和胃促胰酶釋放，其中的肥大細(xì)胞脫顆?？善茐纳掀せ啄?；TNF-α可以幫助T細(xì)胞從毛細(xì)血管遷移到周?chē)募?xì)胞外基質(zhì)中；胃促胰酶激活基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9破壞基底膜，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的遷移[9]。OLP的病理表現(xiàn)為以活化的CD8+T細(xì)胞為主的單核細(xì)胞浸潤(rùn)于上皮內(nèi)和上皮下，CD4+T細(xì)胞主要存在于固有層深層[9]。

2 草本植物類(lèi)輔助用藥治療OLP的主要研究進(jìn)展

草本植物提取物的生物活性成分主要分為苷類(lèi)、多糖類(lèi)、黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)等，用于OLP治療的草本植物類(lèi)輔助用藥研究主要集中于前3類(lèi)。

2.1 苷類(lèi) 苷類(lèi)化合物是糖和酚類(lèi)或黃酮類(lèi)其中一種組合而成的物質(zhì)，該類(lèi)化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能。

2.1.1 白芍總苷 白芍總苷是中藥白芍的糖苷類(lèi)生物活性成分的總稱(chēng)，具有抗炎、止痛和抑制自身免疫等多種藥理作用，現(xiàn)已被研制成膠囊制劑應(yīng)用于臨床。白芍總苷可通過(guò)miR-124/STAT3途徑抑制IL-6和TNF-α的表達(dá)，增加IL-10和TGF-β的表達(dá)，達(dá)到改善OLP中間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)免疫調(diào)節(jié)功能[10]。此外，通過(guò)降低巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+濃度抑制其吞噬功能，促進(jìn)Th2細(xì)胞增生，達(dá)到抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)也調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的正常發(fā)育和功能[11]，改善外周耐受狀態(tài)，縮短整個(gè)療程，減少激素總用量和應(yīng)用時(shí)間，減輕激素不良反應(yīng)。葉菲[12]發(fā)現(xiàn)，50例OLP患者口服白芍總苷8周后，50%患者出現(xiàn)紅斑充血消退，糜爛面愈合，多數(shù)的灰白色斑條紋消失等癥狀，整體有效率達(dá)80%。張舫等[13]研究發(fā)現(xiàn)95%OLP患者采用白芍總苷治療后，糜爛面積變小和疼痛評(píng)分降低，療效確切，且優(yōu)于采用低濃度他克莫司治療的患者。李陽(yáng)等[14]發(fā)現(xiàn)口服白芍總苷治療的OLP患者血清免疫球蛋白IgM及補(bǔ)體C3、C4，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值以及CD3+、CD4+T細(xì)胞數(shù)均較治療前提高。此外白芍總苷膠囊配伍枸杞子對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)能力增效顯著。

2.1.2 三七總皂苷 三七總皂苷是三七發(fā)揮抗炎、抗氧化、活血功效的皂苷類(lèi)化合物的總稱(chēng)；通過(guò)阻止炎性細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的升高，減輕急性炎癥反應(yīng)引起的毛細(xì)血管通透性升高，減少炎性滲出和組織水腫；對(duì)因化學(xué)性和熱刺激性所引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用[15]。三七總皂苷具有較強(qiáng)的抗氧化和抗脂質(zhì)過(guò)氧化的功能，能提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶（SOD）活性，多靶點(diǎn)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及分化途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。鄒存華等[16]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可以明顯抑制Hela細(xì)胞生長(zhǎng)，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制率呈劑量依賴(lài)性。潘茜等[17]采用蜂蜜調(diào)和三七粉局部外敷的方法治療糜爛型口腔扁平苔蘚1個(gè)月，患者主觀(guān)、客觀(guān)顯效率分別為84.4%和91.1%，其總體療效優(yōu)于強(qiáng)的松龍治療。

2.2 多糖類(lèi) 植物多糖是由許多相同或不同的單糖組成的聚合物，已發(fā)現(xiàn)的藥理作用包括抗氧化活性、抗腫瘤、降血糖、降血脂、抗衰老、抗輻射、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)記憶等。

2.2.1 黃芪多糖 黃芪多糖是中藥黃芪發(fā)揮功效的主要成分，有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多重生物活性。Abuelsaad等[18]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可抑制嗜水氣單胞菌感染小鼠的活性氧簇（ROS）產(chǎn)生，具有降低中性粒細(xì)胞活性，提高CD4+/CD8+T細(xì)胞比率的功能；通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子活性，降低TNF-α mRNA的表達(dá)來(lái)降低炎癥因子的表達(dá)，糾正細(xì)胞因子的免疫失衡狀態(tài)，這為黃芪多糖應(yīng)用于OLP的臨床治療提供了依據(jù)[19]。溫東紅等[20]在對(duì)90例OLP患者的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組（黃芪注射液2ml+復(fù)方丹參注射液2ml+等體積的2%利多卡因混勻配制混合藥液+微波治療，1次/周，4周1療程）患者臨床效果高于單用微波治療組患者，復(fù)發(fā)率較對(duì)照組（地塞米松注射液2ml+等體積的2%利多卡因混勻配制混合藥液+微波治療）降低20%。張沁[21]通過(guò)對(duì)比刺五加黃芪片治療OLP前后的血小板聚集率和血液流變性變化與臨床療效，發(fā)現(xiàn)刺五加與黃芪抗氧化效能能夠有效地維持血管內(nèi)皮正常功能，改善血液流變學(xué)與血小板聚集性的狀況，調(diào)節(jié)與維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善患者的機(jī)體免疫功能，且臨床療效明顯優(yōu)于雷公藤片。

2.2.2 蘆薈多糖 葡甘露聚糖和乙酰甘露聚糖被認(rèn)為是蘆薈的兩個(gè)主要功能成分，被證明能加速組織再生、激活巨噬細(xì)胞，并具有抗菌和抗病毒作用。庫(kù)拉索蘆薈中的多糖成分在抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)兩方面有較強(qiáng)作用。蘆薈多糖對(duì)內(nèi)毒素導(dǎo)致的機(jī)體細(xì)胞膜損傷、產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化具有抑制作用[22]。Choonhakarn等[23]發(fā)現(xiàn)蘆薈凝膠相比較安慰劑能更有效地改善OLP患者的臨床癥狀。Salazar-Sánchez等[24]對(duì)64例OLP患者以70%濃度的蘆薈凝膠（0.4ml，3次/d）局部外用，6周后31.2%的患者完全緩解疼痛，12周后達(dá)到61%。Reddy等[25]研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈凝膠用于治療萎縮型性和糜爛型OLP患者8周后，疼痛和燒灼感改善情況明顯優(yōu)于曲安奈德；Mansourian等[26]發(fā)現(xiàn)在OLP治療中，蘆薈漱口水可作為0.1%曲安奈德的有效替代物，可作為類(lèi)固醇藥物過(guò)敏患者以及長(zhǎng)期應(yīng)用激素患者的替代療法。Sharma等[27]在OLP初期采用維A甲酸緩解癥狀、后期應(yīng)用蘆薈凝膠的新型順序方法治療12歲OLP患兒，效果良好，保持無(wú)癥狀超過(guò)6個(gè)月。Im等[28]研究發(fā)現(xiàn)，口服蘆薈凝膠能以劑量依賴(lài)性的方式預(yù)防和治療環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少癥和紅細(xì)胞減少癥。

2.3 黃酮類(lèi) 超過(guò)20%的中草藥含有黃酮類(lèi)化合物，廣泛存在于植物的根、莖、葉、花和果實(shí)部位，具有消炎、抑菌、抗氧化、防癌抗癌等多重生物活性。

2.3.1 茶多酚 茶多酚作為綠茶提取物，具有抗炎和化學(xué)預(yù)防特性，其中所含的沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（EGCG）最具生物活性，它通過(guò)抑制抗原呈遞、調(diào)控T細(xì)胞活化、增殖和遷移過(guò)程，進(jìn)一步抑制和延緩角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，并且可以調(diào)節(jié)TGF-β和IFN-γ信號(hào)[29]。所有這些都涉及OLP發(fā)病相關(guān)的抗原特異性和非特異性機(jī)制。茶多酚除具有抗氧化作用外，還具有抑菌作用，如對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌等有抑制作用[30]。EGCC通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2-9的活性，還對(duì)口腔黏膜癌前病變的惡性轉(zhuǎn)化起到化學(xué)預(yù)防作用[31]。Schwartz等[32]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，重度吸煙者用綠茶（每杯 400～500mg綠茶粉）治療，5次/d，連續(xù) 4周，吸煙者中8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量減少至治療前水平的50%，得出結(jié)論：補(bǔ)充綠茶或綠茶制劑可以降低DNA損傷的生物標(biāo)志物水平。因此，有學(xué)者建議普通人預(yù)防癌癥的綠茶飲用量是10杯/d，約2.5g綠茶提取物[33]。

2.3.2 姜黃素 姜黃素作為雙α-β不飽和β二酮中的一種，是膳食香料姜黃的有效成分，可從根姜黃中提取獲得。姜黃素具有免疫調(diào)節(jié)作用，其涉及宿主巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化以及淋巴細(xì)胞介導(dǎo)功能的調(diào)節(jié)[34]。除此之外，姜黃素是花生四烯酸代謝的雙重抑制劑[35]，通過(guò)抑制炎癥的環(huán)加氧酶和脂氧合酶途徑，抑制前列腺素和白細(xì)胞素等炎癥產(chǎn)物，減輕炎癥反應(yīng)。在分子水平上，姜黃素可作為多靶點(diǎn)藥物通過(guò)抑制包括NF-κB、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）3、Nrf2、ROS和環(huán)氧化酶（COX）-2在內(nèi)的多種細(xì)胞信號(hào)通路，表示出抗炎活性[35]。姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κb信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻止細(xì)胞在細(xì)胞周期的G1、S期上游和下游半胱天冬酶的活化，抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[35]。Balwant等[36]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以增加OLP患者唾液和血液中維生素C和E的水平，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和DNA損傷，發(fā)揮抗癌活性。

Thomas等[34]研究發(fā)現(xiàn)，口服1%姜黃素凝膠3個(gè)月后，OLP患者燒灼感、紅斑、潰瘍等癥狀改善效果與口服1%曲安奈德糊劑相當(dāng)，可以考慮作為在患者接受皮質(zhì)類(lèi)固醇激素初始治療后的維持藥物，同時(shí)增加姜黃素用藥頻率可加強(qiáng)療效。Kia等[37]選取年齡38～73歲的50例OLP患者（男14例，女36例）隨機(jī)分為兩組，分別接受0.1%曲安西龍和5%姜黃素口服糊劑治療，3次/d，持續(xù)4周。姜黃素組中9例患者（36%）和曲安西龍組中8例患者（32%）顯示疼痛完全緩解，說(shuō)明姜黃素對(duì)OLP疼痛癥狀的緩解有較大的價(jià)值。Vaughn等[38]對(duì)20例OLP患者采用更高劑量的姜黃素（6 000mg/d，分3次劑量）進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2周的隨訪(fǎng)期間服用12d的研究藥物，患者耐受性良好，可有效控制OLP的體征和癥狀，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉[39]。合理、有效地應(yīng)用姜黃素可以為其他自身免疫性疾病的治療以及糖皮質(zhì)類(lèi)固醇的替代治療提供幫助。

2.3.3 花青素 作為安全、無(wú)毒的天然強(qiáng)有力抗氧化劑，花青素隸屬酚類(lèi)化合物中的類(lèi)黃酮化合物，它能有效清除體內(nèi)的自由基，可以從葡萄籽和葡萄皮、藍(lán)莓等水果中提取獲得，具有抗氧化活性及抑制與調(diào)節(jié)涉及感染、惡性腫瘤、炎癥和神經(jīng)變性的各種受體、轉(zhuǎn)錄分子和酶的作用[40]。研究發(fā)現(xiàn)，從葡萄皮提取的高純度花青素（100mg融于5ml水制成漱口水，含漱5min，3次/d）用于局部治療OLP，其中非糜爛型OLP患者疼痛緩解程度和糜爛型OLP患者的臨床病變范圍縮小程度均優(yōu)于丙酸氯倍他索-新霉素-制霉素乳膏治療[41]。這表明局部涂布高提純的花青素可用于治療OLP。另有報(bào)道藍(lán)莓花青素具有保護(hù)口腔角質(zhì)形成細(xì)胞屏障和中和白細(xì)胞毒素活性的能力[42]，也印證了花青素的抗炎特性以及對(duì)OLP治療的潛在價(jià)值。

OLP患者口腔黏膜組織中p53的免疫反應(yīng)性明顯高于正常黏膜組織，p53基因表達(dá)產(chǎn)物高于口腔黏膜炎患者[43]，p53調(diào)控系統(tǒng)紊亂以及局部炎癥刺激可促進(jìn)OLP轉(zhuǎn)變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌[44]。藍(lán)莓花青素具有下調(diào)p53基因的DNA甲基化、抑制口腔癌口腔表皮樣癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G2/M期；以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，并以劑量依賴(lài)的方式發(fā)揮作用[41]。且研究發(fā)現(xiàn)，花青素具有抑制向腫瘤細(xì)胞供氧的新生血管形成作用[45]。Kawanishi等[46]發(fā)現(xiàn)由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧之間的不平衡可導(dǎo)致8-硝基鳥(niǎo)嘌呤（8-nG）和8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤（8-oxodG）等堿基在內(nèi)的潛在致突變性DNA損傷的形成和炎癥發(fā)生，而Chaiyarit等[47]免疫熒光標(biāo)記研究表明8-nG在OLP患者口腔上皮細(xì)胞中的存在或者上調(diào)可能參與OLP向口腔癌方向發(fā)展的過(guò)程。

3 小結(jié)和展望

作為一種慢性疾病，OLP病程長(zhǎng)且易復(fù)發(fā)，且目前多報(bào)道不可徹底治愈。治療OLP主要集中于消除活動(dòng)期的黏膜紅斑、糜爛、潰瘍，減輕疼痛、粗糙感，通過(guò)維持良好的口腔衛(wèi)生、消除局部惡化因素來(lái)降低向口腔癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的生活質(zhì)量。目前，OLP的病因和發(fā)病機(jī)制尚未統(tǒng)一，OLP的治療缺乏明確的或統(tǒng)一的模式，因此其他輔助治療方法受到一定關(guān)注。草本植物類(lèi)輔助用藥具有抗炎、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性，可作為長(zhǎng)期治療頑固性O(shè)LP的主要輔助藥物。