中藥注射劑的現(xiàn)狀及出路

吳啟航 張小麗 宋延平

中藥注射劑是我國開創(chuàng)的一種新興劑型，是將中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物。中藥注射液的發(fā)展是中藥現(xiàn)代化的重要體現(xiàn)之一，相比于傳統(tǒng)的中藥劑型，提高了生物利用度，加快發(fā)揮了藥效，可用于急重癥的治療中，顛覆了中藥只適合之“慢”病的傳統(tǒng)觀念。臨床上，中藥注射劑的應(yīng)用廣泛，尤其是在呼吸系統(tǒng)、心血管和癌癥等疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。但中藥注射劑不良反應(yīng)的頻發(fā)極大阻礙了中藥注射劑的前行，導(dǎo)致中藥注射劑的研發(fā)困難重重。中藥注射劑的發(fā)展在我國醫(yī)療健康事業(yè)中具有重要意義，對于中藥注射劑不應(yīng)全盤否定，應(yīng)對其不良反應(yīng)的成因應(yīng)給予理性分析與判斷，為中藥注射劑的發(fā)展尋求一條新出路。

1 中藥注射劑的誕生與發(fā)展

1941年，我國乃至全世界第一支中藥注射液柴胡注射液誕生于太行山根據(jù)地中，距今已有將近80年的歷史[1]。當(dāng)時(shí)，我國正處于戰(zhàn)亂時(shí)期，醫(yī)療水平比較低下，藥品資源也處于長期供應(yīng)不足的狀態(tài)。在這“缺醫(yī)少藥”的戰(zhàn)亂年代，中藥在臨床上發(fā)揮著重要的作用，由于中藥的傳統(tǒng)劑型大多存在著煎服不便、起效較慢等劣勢，所以將中藥柴胡通過煎煮蒸餾的方式制備成針劑或注射液應(yīng)用于臨床上，成功應(yīng)對了流感、瘧疾等疾病的蔓延，而后將其正式命名為“柴胡注射液”。從此，中藥注射劑的研制逐步成為了中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一個(gè)重要方向。

自20世紀(jì)40年代，柴胡注射液的出現(xiàn)標(biāo)志著中藥注射劑的誕生；50年代到60年代初，先后研制出了“板藍(lán)根注射液”“抗601注射液”等20余品種；步入70年代，逐步興起了中藥注射劑的研究熱潮，中藥注射劑品種與日俱增，數(shù)量多達(dá)700余種，如魚腥草注射液、清開靈注射液和丹參注射液等。到了80年代后，中藥注射劑研究熱度持續(xù)，全國中藥注射劑高達(dá)1 400余種，如鹽酸麻黃堿注射液。90年代初我國又研制出了第一支中藥粉針劑—雙黃連粉針劑。

2 中藥注射劑的特點(diǎn)

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或者復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑型。中藥注射劑具有起效迅速、生物利用度高、可定位或定向給藥等優(yōu)勢，并適用于不宜制成口服劑型的藥物，或用于不能接受口服給藥的患者。打破了中藥只適合治“慢”病的傳統(tǒng)思想，為中醫(yī)藥治療急重癥開通了一條新道路。中藥注射劑也存在著一些弊端，比如使用便捷性不高，大多需要醫(yī)護(hù)人員輔助用藥；使用或操作不當(dāng)時(shí)，具有危險(xiǎn)性，并易出現(xiàn)過敏反應(yīng)；注射時(shí)可能伴有疼痛感等。

3 中藥注射劑與中藥現(xiàn)代化

在20世紀(jì)90年代中后期，“中藥現(xiàn)代化”的概念與規(guī)范才正式出現(xiàn)于歷史的舞臺(tái)之上。毫無疑問，中藥現(xiàn)代化是中醫(yī)藥國際化的先行之道，同時(shí)也是促進(jìn)我國中醫(yī)藥發(fā)展的必然條件。20世紀(jì)70～80年代，我國中藥的生產(chǎn)方式尚未進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)代，中藥的生產(chǎn)方式基本還停留于手工作坊式，這種方式必然存在著衛(wèi)生條件不理想、劑型單一、質(zhì)量不可控等問題。劑型僅僅局限于丸散膏丹等傳統(tǒng)中藥劑型，劑型的止步不前無疑阻礙了中藥現(xiàn)代化發(fā)展的進(jìn)程。

中藥注射劑是我國獨(dú)創(chuàng)的一種新興劑型，是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代化生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物。作為中藥現(xiàn)代化發(fā)展推動(dòng)下的產(chǎn)物，中藥注射劑在繼承了傳統(tǒng)中藥療效確切的基礎(chǔ)上，通過給藥方式的改變，不僅可以更快發(fā)揮出藥效，提高生物利用度，而且可以擴(kuò)寬中藥的使用范圍。自中藥注射劑誕生以來就成為了中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一個(gè)重要方向[2]。

4 中藥注射劑的臨床應(yīng)用

中藥注射劑在臨床上具有廣泛應(yīng)用，尤其在呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病以及治療腫瘤方面都發(fā)揮著重要作用。

用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的中藥注射液大多數(shù)具有清熱解毒的功效，可起到抗病毒、抗細(xì)菌感染等的作用，諸如板藍(lán)根注射液、雙黃連注射液等[3]。在臨床治療中，此類中藥注射液的出現(xiàn)，可以大大減少抗生素的使用[4]。

心血管疾病是由心臟或血管發(fā)生病變而引起的一種常見疾病，現(xiàn)已居我國慢性病之首。俗話講“慢病三分治，七分養(yǎng)”，相比于西藥，中藥更加適于調(diào)養(yǎng)。所以，中藥注射劑已廣泛應(yīng)用于慢性心功能不全、心律失常、高血壓、心肌炎、心絞痛和冠心病等心血管疾病中，此類中藥注射液大多具有活血化瘀、益氣強(qiáng)心、開竅醒神、通絡(luò)止痛等功效，如黃芪注射液、丹紅注射液、銀杏達(dá)莫注射液等[5-7]。

腫瘤的治療是一個(gè)世界性的難題，尚無一種安全可靠的治愈方法。臨床中，主要以手術(shù)、放療、化療的這三大方法進(jìn)行治療，其副作用極大。抗癌中藥注射劑在癌癥的治療中應(yīng)用廣泛，大致可分為驅(qū)邪型、扶正型與扶正祛邪兼顧型。驅(qū)邪型主要以攻邪抑瘤為主，常見的有華蟾素注射液[8]、復(fù)方苦參注射液[9]、鴉膽子油乳注射液[10]等；扶正型主要以提高免疫力為主，常見品種有參芪扶正注射液[11]、康艾注射液[12]、香菇多糖注射液[13]等；扶正祛邪兼顧型的常見品種有艾迪注射液[14]、康萊特注射液[15]等?？鼓[瘤中藥注射劑的出現(xiàn)，能夠用以直接治療或者間接輔助治療癌癥[16]。

5 中藥注射劑的不良反應(yīng)分析

隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也相繼涌現(xiàn)，涉及的不良反應(yīng)主要有過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)的損害、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損害和用藥局部反應(yīng)等[17]。自魚腥草注射液、刺五加注射液等中藥注射液出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而被相繼“叫停”后，引起了國家對中藥注射液不良反應(yīng)的重視。隨著我國人民生活水平的不斷提高，國民自我保護(hù)意識(shí)也不斷增強(qiáng)，其不良反應(yīng)的頻發(fā)，受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。此時(shí)，中藥注射劑的安全問題被推到了風(fēng)口浪尖之處，中藥注射劑的轉(zhuǎn)折也由此開始。

5.1 中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)

中藥注射劑不良反應(yīng)具有以下特點(diǎn)：一是多發(fā)性和普遍性，臨床上幾乎所有的中藥注射劑均發(fā)生過不同程度的不良反應(yīng)；二是臨床表現(xiàn)多樣性，中藥注射劑可導(dǎo)致對多系統(tǒng)、多器官功能的損害；三是不可預(yù)知性，中藥注射劑潛在的不良反應(yīng)是無法提前準(zhǔn)確監(jiān)測；四是不確定性，尚無法確切得出某一中藥注射劑會(huì)發(fā)生多少類不良反應(yīng)；五是批次差異性，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)存在差異。

5.2 中藥注射劑不良反應(yīng)的成因

導(dǎo)致中藥注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)的因素是多方面的，但其主要是由中藥注射劑自身、臨床應(yīng)用使用不合理及患者個(gè)體差異所引起。

5.2.1 中藥注射劑自身問題 中藥注射劑的自身尚存在著一些問題，一是中藥材自身穩(wěn)定性不高，常受到產(chǎn)地、生長環(huán)境、采收季節(jié)、入藥部位、炮制方法、儲(chǔ)存條件、藥材多基源等多方面影響。原料藥的質(zhì)量不穩(wěn)定，直接造成了中藥注射劑的質(zhì)量不穩(wěn)定性。二是成分較為復(fù)雜，澄明度與穩(wěn)定性均不理想，含有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、多糖復(fù)合物、生物堿、萜類、黃酮、香豆素、皂苷、蒽醌、有機(jī)酸、樹脂、揮發(fā)油等物質(zhì)，復(fù)雜的成分無疑是發(fā)生不良反應(yīng)一大誘因。在藥液混合的過程中，易與氯化鈉或葡萄糖注射液發(fā)生鹽析反應(yīng)產(chǎn)生不溶性微粒，當(dāng)不溶性微粒進(jìn)入血管后，可能引起局部栓塞性損傷和壞死，比如微血管阻塞、肉芽腫等。三是工藝質(zhì)量難以控制，中藥注射劑大多是在國家實(shí)施新藥審批辦法之前就已經(jīng)開發(fā)出來的，受到當(dāng)時(shí)科研水平的局限，其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都尚未完善，生產(chǎn)工藝較為粗放，穩(wěn)定性差。不同廠家的生產(chǎn)工藝也有所差異，相同廠家也會(huì)出現(xiàn)批號(hào)間差異[18]。

5.2.2 臨床使用不合理 在臨床應(yīng)用中，由于人為的使用和操作不當(dāng)，也會(huì)引起中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。常見的有以下幾種情況：一是稀釋液的選擇不當(dāng)，中藥注射劑的成分復(fù)雜，常以膠體的狀態(tài)存在，易隨著pH值的改變而析出不溶性微粒，甚至出現(xiàn)變色和產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。比如雙黃連注射液在生理鹽水中稀釋明顯優(yōu)于5%葡萄糖注射液。二是滴注速度與滴注時(shí)間不合理，一般情況下，滴注速度不高于40滴/min，滴注時(shí)間在2 h以內(nèi)。若滴注過快，進(jìn)入毛細(xì)血管的藥量瞬間增大，刺激性也隨之增加，可能導(dǎo)致靜脈炎、靜脈變硬等不良反應(yīng)；若滴注過慢，會(huì)產(chǎn)生水解、氧化、變色等不良反應(yīng)[19]。三是超劑量使用，中藥注射劑的超劑量使用會(huì)使血藥濃度增加，若血藥濃度超出治療窗范圍會(huì)引起毒性反應(yīng)。中藥注射劑劑量的隨意增加，不僅不會(huì)增強(qiáng)藥物療效，反而會(huì)極大地增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[20-21]。四是超療程使用，治療一定要以“中病即止”為原則，中藥注射劑的超療程使用無疑屬于藥物的蓄積過程，易引起中毒反應(yīng)。五是聯(lián)合用藥不合理，由于藥物配伍后會(huì)產(chǎn)生理化性質(zhì)的改變，比如pH值的升降、不溶性微粒的產(chǎn)生、顏色的變化等。所以中藥注射劑適宜單獨(dú)用藥，通常不宜與其他藥物聯(lián)合用藥。若必須輸入兩種及兩種以上的注射劑，也不可序貫給藥，換藥時(shí)需要間隔一段時(shí)間或進(jìn)行沖管處理，以免兩種藥物發(fā)生相互作用而產(chǎn)生不良反應(yīng)[22]。六是配藥不規(guī)范，中藥注射劑的配藥環(huán)節(jié)需要在潔凈區(qū)內(nèi)完成，并且遵循“現(xiàn)用現(xiàn)配”原則，提前配置的中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率明顯高于現(xiàn)用現(xiàn)配的中藥注射劑[23]。七是輸液器的選擇，程艷紅研究表明使用一次性精密輸液器，可有效降低中藥注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率[24]。

5.2.3 患者個(gè)體差異 患者自身也存在個(gè)體差異，比如兒童處于生長發(fā)育期，各組織器官發(fā)育尚不成熟，對藥物作用更為敏感；老年人的身體功能逐步衰退，對藥物代謝與排泄能力減弱；具有肝腎功能不全的患者，對藥物的代謝能力減弱，且對藥物的耐藥性降低。綜上所述，兒童、老年人以及肝腎功能不全的人，更易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)該減少中藥注射劑的使用[25]。

6 中藥注射劑的出路

中醫(yī)藥作為我國的國粹，應(yīng)該被發(fā)揚(yáng)光大，中藥現(xiàn)代化發(fā)展無疑是弘揚(yáng)中醫(yī)藥文化的一條必經(jīng)之路。中藥注射劑就是利用現(xiàn)代化生產(chǎn)技術(shù)開發(fā)研制出的一種新劑型，它具有起效快、作用強(qiáng)、生物利用高等優(yōu)勢，可用于急、危、重癥的治療，顛覆了中藥只適于治“慢”病的傳統(tǒng)觀念。對于中藥注射劑應(yīng)該有著正確且全面的認(rèn)識(shí)，中藥注射劑固然存在著一些問題，但絕對不能以偏概全，無限放大中藥注射劑的不良反應(yīng)，而忽略了中藥注射劑存在的優(yōu)勢；更加不能人云亦云，不假思索地對中藥注射劑給予全盤否定。

對于中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)象應(yīng)該進(jìn)行理智的判斷與分析，不可將“不良反應(yīng)例數(shù)”與“不良反應(yīng)發(fā)生率”混為一談，由于用藥總?cè)藬?shù)有所差異，不良反應(yīng)的高例數(shù)現(xiàn)象并不代表其不良反應(yīng)具有高發(fā)生率，更不能說明中藥注射劑的安全性低下。而且導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素有很多，除了中藥注射劑自身因素以外，還受到許多外界因素的影響，比如用藥不合理、操作不規(guī)范等人為因素[26]。

僅因臨床上中藥注射劑出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，就對其進(jìn)行全盤否定，這種思路是片面且不合理的。判斷一種中藥注射劑是否具有存在價(jià)值，應(yīng)該充分考慮效益風(fēng)險(xiǎn)比，將中藥注射劑的主治內(nèi)容與其不良反應(yīng)進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險(xiǎn)評估。

在中藥注射液的臨床應(yīng)用中，不同病種的效益風(fēng)險(xiǎn)比截然不同。對于某些已具有成熟、安全、可靠治療方法的“小病”，若使用中藥注射劑進(jìn)行治療，其風(fēng)險(xiǎn)明顯大于效益，效益風(fēng)險(xiǎn)比較低，所以在這類疾病的治療過程中，為了避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，可以大幅減少中藥注射劑的使用，轉(zhuǎn)而選擇更為安全可靠的治療方法及其藥品。但對于尚無安全可靠治療方法的病種，用藥均有一定風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，以均衡效益最佳為原則。比如對于癌癥的治療，目前仍是一個(gè)世界性難題。手術(shù)治療存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且不是每一個(gè)癌癥患者都適合于手術(shù)治療；放、化療治療對人體的毒副作用極大。到目前為止，尚未出現(xiàn)一種成熟、可靠、安全治療癌癥的方法，若使用中藥注射劑治療或者作為輔助用藥治療時(shí)，雖然可能會(huì)出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)，但在治療費(fèi)用較低的情況下，可抑制腫瘤的生長，有效的改善患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時(shí)間，其效益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，效益風(fēng)險(xiǎn)比較高。

綜上，效益風(fēng)險(xiǎn)比的評估為中藥注射劑的發(fā)展尋求了一條新出路，在中藥注射劑的研究與開發(fā)中，可針對腫瘤、艾滋病等尚無特效西藥治療的疾病進(jìn)行研究，傾向于開發(fā)一些效益風(fēng)險(xiǎn)比較高的中藥注射液品種。