艾滋病合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌病患者預(yù)后的影響因素＊

余豐 梁飛立

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病（PM）是青霉菌屬中獨(dú)一無二的溫度雙相性真菌，而播散性PM病情較重，隱匿起病，復(fù)雜多變，患者死亡率高。由于AIDS患者免疫功能缺陷，導(dǎo)致PM感染機(jī)會(huì)增加?；颊吒腥綪M后，若治療不及時(shí)，病變可波及多個(gè)臟器，最終造成多器官功能衰竭而死亡[1]。全球每年約有5 000例AIDS合并DPM患者死亡，死亡率高達(dá)29%[2-3]。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)AIDS合并PM預(yù)后影響因素進(jìn)行了大量研究，本文就近年來的相關(guān)研究做如下綜述。

1 實(shí)驗(yàn)室因素

1.1 腎功能

肌酐（creatinine，Cr）和血清尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）是腎功能兩個(gè)重要指標(biāo)。PM產(chǎn)生的毒素可使患者在AIDS終末期發(fā)生感染性休克、DIC、呼吸功能衰竭和腎功能損害[4]。單因素及多因素分析表明，Cr、BUN可以顯著地預(yù)測(cè)青霉菌病的診斷及治療效果，Cr、BUN越高患者病情越危急[5]。國內(nèi)相關(guān)報(bào)道也有相同的結(jié)果[3-4]。

1.2 炎性因子

當(dāng)機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）會(huì)升高。艾滋病患者機(jī)體內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平較正常人高[6]。PM作為AIDS患者晚期嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染，CRP可能參與加快病情發(fā)展的過程，是患者預(yù)后的預(yù)測(cè)信號(hào)。腫瘤壞死因子、D-二聚體、白細(xì)胞介素-6等其他炎性因子亦參與機(jī)體全身炎癥反應(yīng)綜合征的過程，與CRP共同被證實(shí)為AIDS合并PM患者死亡的危險(xiǎn)因素[6]。

1.3 血紅蛋白

AIDS患者的預(yù)后情況和疾病進(jìn)展速度與血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平密切相關(guān)。靳昌忠等[7]研究證實(shí)，Hb升高可預(yù)示AIDS治療的成功，Hb下降與CD4細(xì)胞下降有關(guān)。Chen等[8]認(rèn)為，87.5%的青霉菌病患者存在貧血，且Hb水平影響著青霉菌病患者的預(yù)后。但部分研究未充分證實(shí)兩者具有相關(guān)性，可能與一些貧血患者在治療期間接受輸血有關(guān)[9-10]。

1.4 血小板

播散性PM能在正常體溫條件下繁殖生長(zhǎng)，極易侵犯血管，危險(xiǎn)度及致死率高于其他AIDS真菌感染。當(dāng)PM侵犯血管后，可破壞血管內(nèi)皮，聚集血液中的血小板（blood platelet，PLT），使血管內(nèi)微小血栓形成，消耗血清中PLT。此外，PM可侵犯骨髓造血系統(tǒng)，減少PLT。PLT減少程度與播散性PM嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，成為AIDS合并PM患者的死亡因子之一。Le等[10-12]研究表明，PLT計(jì)數(shù)與AIDS合并PM患者的病死率呈負(fù)相關(guān)，PLT減少是AIDS合并PM患者死亡的危險(xiǎn)因素。

1.5 肝功能

PM侵犯肝臟時(shí)，會(huì)引起中毒性肝損害。吳念寧等[11]研究證實(shí)，血清ALT、AST、ALB為影響AIDS合并PM患者預(yù)后相關(guān)因素。劉金紀(jì)等[12-13]報(bào)道，高膽紅素血癥為AIDS合并PM患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，積極治療肝臟疾病對(duì)AIDS合并PM患者的預(yù)后十分重要。袁雕[5]研究表明，AIDS合并PM患者死亡率下降與TBIL計(jì)數(shù)升高有關(guān)，究其原因可能為TBIL升高可導(dǎo)致患者出現(xiàn)黃疸，促使患者較早就醫(yī)，從而降低病死率。

1.6 CD4+T淋巴細(xì)胞

國際上采用CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來監(jiān)測(cè)AIDS的進(jìn)程，是評(píng)估預(yù)后的重要參數(shù)。研究表明，基線CD4+T淋巴細(xì)胞低是AIDS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，說明免疫功能缺陷越嚴(yán)重，臨床救治越困難。在就診的PM合并AIDS患者中，大部分患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜100個(gè)/μl，且＜50個(gè)/μl的患者超過80%[15]。當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高時(shí)，AIDS合并播散性PM患者的預(yù)后較好[3，5，8，11]。但在歐汝志等[16]研究中，存活組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較死亡組低。原因可能為：（1）死亡組病例數(shù)少；（2）合并機(jī)會(huì)性感染；（3）開始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）[15]。因此，HAART是“越早越好”。

1.7 白細(xì)胞

歐汝志等[16]研究中，通過多元邏輯回歸分析得出白細(xì)胞升高是AIDS合并PM預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素（OR=2.216）。若臨床中遇到白細(xì)胞升高的AIDS合并PM患者應(yīng)極度重視，通過加強(qiáng)有效的抗感染治療及時(shí)抑制炎癥反應(yīng)，為患者的康復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間。

2 臨床癥狀及體征

國內(nèi)研究表明，AIDS合并PM死亡組與存活組腹膜刺激征、消化道大出血、呼吸困難、腹痛等因素比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組是否接受HAART、臍凹皮疹、性別、抗真菌治療方案、病程、發(fā)熱、年齡對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11]。研究結(jié)果與文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道相似。AIDS晚期，PM可播散至腹部，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹膜刺激征、腹痛等臨床表現(xiàn)，為真菌播散感染或腹膜細(xì)菌感染的征象。文獻(xiàn)[18]報(bào)道，出現(xiàn)腹膜刺激征、腹痛等臨床表現(xiàn)的患者通常病情較重，預(yù)后不良。肺部是AIDS患者眾多合并癥中最主要的受累器官，肺部感染被視為AIDS患者出現(xiàn)呼吸困難最常見的因素，同時(shí)也是導(dǎo)致死亡率上升的主要原因。結(jié)核或非結(jié)核分枝桿菌、寄生蟲、弓形蟲、病毒、細(xì)菌及真菌等被認(rèn)為是AIDS相關(guān)性肺部感染的主要病原體[19]。臨床醫(yī)師在診療活動(dòng)中應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史并仔細(xì)進(jìn)行體格檢查，以期準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后及采取治療措施。

3 個(gè)體因素

3.1 感染途徑

國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，靜脈吸毒感染是AIDS合并PM患者死亡的危險(xiǎn)因素[12]。Kohli等[20]認(rèn)為，吸毒人員死亡率高是由于免疫功能受到嚴(yán)重抑制，且患者就診時(shí)間較晚，常合并嚴(yán)重的AIDS相關(guān)疾病如敗血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、肺孢子蟲肺炎及消耗綜合征等。此外，由于患者長(zhǎng)期的不良行為導(dǎo)致家庭破裂、社會(huì)關(guān)系緊張，得不到積極的治療及心理支持；同時(shí)，由于患者服藥依從性差，免疫功能得不到有效恢復(fù)，使治療過程困難重重[21]。

3.2 年齡

Guaraldi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥50歲是AIDS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診艾滋病3個(gè)月內(nèi)的患者年齡每增長(zhǎng)10歲，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.58倍（95%CI：1.30，1.92），3個(gè) 月 后 為1.41倍（95%CI：1.30，1.52）[23]。Zhang等[24]研究結(jié)果表明，60歲及以上AIDS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為18～44歲患者的1.9倍（95%CI：1.5，2.2）。梁飛立等[25]認(rèn)為，老年AIDS感染者/AIDS患者就診時(shí)間較晚，多屬于AIDS晚期，入院時(shí)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)極低，存在多重機(jī)會(huì)性感染、低鈉血癥、貧血、低鉀血癥及診斷不明疾病等，且常合并心臟病、高血壓、糖尿病、腦梗死等各種老年相關(guān)性疾病，治療風(fēng)險(xiǎn)大，均是老年患者病死率高的原因。對(duì)于老年患者，無論是死亡率還是進(jìn)展為AIDS相關(guān)疾病率均高于年輕人。如老年AIDS患者合并PM感染，會(huì)顯著增加病死率。因此，給予老年人群高度關(guān)注有望提高生存率。

3.3 發(fā)病前是否接受HAART

李芳等[13]關(guān)于AIDS合并PM患者的研究表明，未接受HAART患者生存率明顯低于接受HAART患者，且均是在出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染后才確診AIDS。可見HAART是實(shí)際工作中不可忽視的一項(xiàng)內(nèi)容，及早接受HAART可減少死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，與李凌華等[4]報(bào)道相似。此外，規(guī)范的HAART能重新建立機(jī)體免疫功能，最大程度抑制HIV的復(fù)制，提高CD46T細(xì)胞計(jì)數(shù)。HAART不但能延長(zhǎng)患者生命及提高生存質(zhì)量，減少各種機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生，還可恢復(fù)機(jī)體免疫功能，間接增強(qiáng)抗真菌效果。但在HAART早期，特別是1～2個(gè)月，需警惕免疫重建綜合征導(dǎo)致病情加重，危及患者生命。短期內(nèi)使用小劑量激素可抑制免疫反應(yīng)，值得臨床醫(yī)師考慮[26]。國內(nèi)部分研究認(rèn)為，是否采用HAART與AIDS合并PM疾病預(yù)后無關(guān)[11，12，16]。因此，相關(guān)問題有待進(jìn)一步研究。

4 合并癥

PM為AIDS晚期常見的機(jī)會(huì)性感染，患者常存在其他機(jī)會(huì)性感染。若AIDS合并PM患者存在丙肝及結(jié)核，死亡的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)明顯增加[27]。被丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染的患者合并AIDS將導(dǎo)致肝炎病毒復(fù)制加速，病毒載量升高，肝臟損傷程度加重，從而使肝纖維化過程加快，臨床癥狀嚴(yán)重，增加病死率[28]。國內(nèi)多項(xiàng)研究一致認(rèn)為，耶氏肺孢子蟲肺炎（PCP）是AIDS患者死亡的危險(xiǎn)因素[12，13，17]。若PM與PCP感染同時(shí)出現(xiàn)，可使病情更加錯(cuò)綜復(fù)雜，易引起誤診、漏診，耽誤治療時(shí)機(jī)。PCP患者在臨床上沒有特征性的癥狀和體征，若未經(jīng)及時(shí)治療，病程進(jìn)展迅速，病情危重，在短期內(nèi)可死于嚴(yán)重的呼吸衰竭。但PM與PCP均是可治愈性疾病，臨床應(yīng)提高對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)，及早進(jìn)行鑒別診斷并采取相應(yīng)治療措施，可有效降低病死率。其他少見的嚴(yán)重合并癥如卡波氏肉瘤、真菌性肺炎、敗血癥、隱球菌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等也應(yīng)引起重視，積極對(duì)患者進(jìn)行治療，以期改善預(yù)后。

5 并發(fā)癥

張堅(jiān)生等[17]研究中，27例PM合并AIDS死亡病例中有4例（14.8%）并發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥，7例（25.93%）并發(fā)急性左心功能衰竭，10例（37.04%）并發(fā)急性腎功能不全，11例（40.7%）并發(fā)消化道出血，12例（44.44%）并發(fā)Ⅰ型呼吸衰竭，13例（48.2%）并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），20例（74.1%）并發(fā)多器官功能衰竭綜合征（MODS），22例（81.5%）并發(fā)感染性休克，25例（92.6%）并發(fā)代謝性酸中毒。急性腎功能不全和急性呼吸功能不全是導(dǎo)致MODS的最常見疾病。近50%的患者同時(shí)出現(xiàn)DIC、MODS、感染性休克及代謝性酸中毒，且多種嚴(yán)重并發(fā)癥相互促進(jìn)，導(dǎo)致病情迅速惡化。DIC可引起嚴(yán)重的消化道出血。由于PM可侵犯血管，當(dāng)消化道上皮組織被侵犯損傷時(shí)，消化道出血難以被各類止血藥控制，死亡率較高[17]。另外，合并巨細(xì)胞病毒腸炎等感染也可以引起消化道出血，如得不到及時(shí)治療，預(yù)后極差[17]。

6 病原菌培養(yǎng)時(shí)間

PM的臨床癥狀多不典型且復(fù)雜多樣，典型的臍凹樣皮疹少見，臨床上診斷困難[29]。病原菌培養(yǎng)時(shí)間越短，患者就能盡早應(yīng)用敏感抗生素，從而延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。因此，為了降低病死率，提高PM的診斷水平，應(yīng)尋求更敏感快速的病原診斷方法。吳念寧等[11]研究結(jié)果顯示，病原菌培養(yǎng)時(shí)間越長(zhǎng)，AIDS合并播散性PM患者死亡率高可能有以下原因：（1）抗真菌治療未足有效療程；（2）患者就診時(shí)已屬于疾病晚期，病情危重，病變快，抗真菌治療藥物未達(dá)到有效作用前患者已死亡。國內(nèi)研究表明，死亡組與存活組的真菌培養(yǎng)陽性報(bào)告時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），死亡組的培養(yǎng)時(shí)間短可能與每單位血液中菌量多、病原體活力強(qiáng)等因素有關(guān)[16]。

7 抗真菌治療

AIDS合并播散性PM患者未經(jīng)抗真菌治療，短期內(nèi)病死率約為100%[9，30]。抗真菌治療的療程及方案也可影響疾病預(yù)后。國內(nèi)外研究顯示，僅使用氟康唑治療是AIDS合并PM患者死亡的危險(xiǎn)因素，而兩性霉素B（AmB）的及早使用是患者生存的保護(hù)性因素[12，29]。在臨床中，PM對(duì)氟康唑敏感度低，治療失敗率高，僅使用氟康唑易耽誤疾病最佳治療時(shí)期[12]。AmB被臨床認(rèn)定為首選抗青霉菌藥品，具有療效好、耐藥株少等優(yōu)點(diǎn)。但AmB毒副作用極大，肝腎功能損害、低鉀血癥、周圍神經(jīng)麻痹等患者不建議使用。謝志滿等[31]研究顯示，抗艾滋病病毒治療和伊曲康唑序貫療法可減少AIDS合并PM復(fù)發(fā)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，對(duì)于有肝腎功能損害或不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑在安全性及療效方面更具優(yōu)勢(shì)[32]。吳念寧等[11]研究結(jié)果顯示，使用伊曲康唑或氟康唑與AmB治療效果無差別。筆者認(rèn)為，可能與多數(shù)患者就醫(yī)時(shí)間晚，病情重，治療不及時(shí)有關(guān)。因此，臨床診療工作中應(yīng)對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行抗真菌治療并堅(jiān)持足夠的抗感染療程，有望降低AIDS合并播散性PM患者的死亡率。如患者CD4+T淋巴細(xì)胞極低，有臍凹樣皮疹、不明原因的血常規(guī)三系減少等較明顯的播散性PM表現(xiàn)時(shí)，不必等待病原學(xué)結(jié)果，需及時(shí)使用抗真菌治療藥物，避免錯(cuò)過最佳救治時(shí)機(jī)，使病情惡化。

AIDS合并PM患者臨床癥狀復(fù)雜多樣，合并癥及并發(fā)癥多，病情危重，死亡率高。老年、CD4+T淋巴細(xì)胞低、吸毒、肝腎功能損害、貧血、白細(xì)胞高、炎性因子高、低PLT、是否接受HARRT等是影響預(yù)后的重要因素。臨床醫(yī)師應(yīng)加深對(duì)以上危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)并及時(shí)采取預(yù)防措施和相應(yīng)治療，以降低AIDS合并PM患者病死率，改善預(yù)后和生活質(zhì)量。