氫嗎啡酮復(fù)合局麻藥用于周圍神經(jīng)阻滯的研究進(jìn)展

馬楊 孫雪華（通訊作者）

（濱州醫(yī)學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264003）

周圍神經(jīng)阻滯因具有局部麻醉效果好、操作成功率高、生理干擾小、手術(shù)費(fèi)用低等的優(yōu)點(diǎn)[1]，臨床上已得到廣泛的應(yīng)用，有證據(jù)表明局麻藥聯(lián)合阿片類藥物用于神經(jīng)阻滯，阻滯效果好，并且鎮(zhèn)痛時(shí)間明顯延長[2]，鹽酸氫嗎啡酮在臨床已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，如應(yīng)用于癌性疼痛、手術(shù)及創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛，尤其對(duì)中度疼痛鎮(zhèn)痛效果最佳[3]。本文主要就氫嗎啡酮的藥理作用，用于神經(jīng)阻滯、鞘內(nèi)注射的效果進(jìn)行綜述。

1.氫嗎啡酮的藥理作用

鹽酸氫嗎啡酮是在阿片類藥物母核基礎(chǔ)上合成的一類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物，屬于半合成阿片類鎮(zhèn)痛藥物，主要作用于阿片μ受體，并在較小程度上作用于δ受體，具有較好的鎮(zhèn)痛效果。鹽酸氫嗎啡酮的母核與嗎啡相比，對(duì)第6，7，8 位置上基團(tuán)進(jìn)行了修飾，增加了一個(gè)氫化雙鍵和酮基，但理化性質(zhì)與嗎啡基本相同，脂溶性比嗎啡更強(qiáng)，給藥后吸收速度也更快，生物利用度明顯提高，鎮(zhèn)痛起效時(shí)間也明顯縮短。氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過血腦屏障與中樞特異性受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而其在血腦屏障中消除半衰期為25min，所以鎮(zhèn)痛時(shí)間較嗎啡長[4]。另外氫嗎啡酮口服給藥后的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的4～8倍，胃腸外給藥鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的7倍[5]。

2.氫嗎啡酮應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯

黃賽賽等[6]人研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮輔助神經(jīng)阻滯時(shí)，可明顯增強(qiáng)羅哌卡因臂叢神經(jīng)阻滯麻醉效果，楊文婧等[7]人的研究也發(fā)現(xiàn)羅哌卡因中加入鹽酸氫嗎啡酮可以明顯延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，并減輕阻滯作用消退時(shí)病人的反跳性疼痛，可能原因有：（1）由于氫嗎啡酮激動(dòng)外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體抑制了動(dòng)作電位幅值及傳導(dǎo)速度，和局麻藥產(chǎn)生協(xié)同作用，能夠增強(qiáng)局麻藥的阻滯效果和延長其作用時(shí)間；（2）通過外周神經(jīng)膜后被阿片結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至脊髓背角與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛；（3）經(jīng)外周血管進(jìn)入血液循環(huán)作用于中樞阿片受體。

3.氫嗎啡酮鞘內(nèi)注射的應(yīng)用

Lee等[8]對(duì)60例接受單側(cè)膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮鞘內(nèi)注射可明顯緩解關(guān)節(jié)鏡類手術(shù)術(shù)后急性疼痛；梅高昌等[9]通過對(duì)120例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人臨床研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮組硬膜外鎮(zhèn)效果最好。氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果較好的原因可能是氫嗎啡酮的脂溶性是嗎啡的10倍，硬膜外給予氫嗎啡酮可以更快的被背角神經(jīng)元吸收，因而鎮(zhèn)痛起效時(shí)間短，鎮(zhèn)痛效果好，并且氫嗎啡酮的辛醇——水分配系數(shù)（KOW）值介于嗎啡、芬太尼之間，故鞘內(nèi)注射氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛起效快且維持時(shí)間長。

4.氫嗎啡酮在抑制疼痛介質(zhì)及炎癥因子方面的作用

創(chuàng)傷、外科手術(shù)后疼痛可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，而過多的釋放炎癥介質(zhì)可增加痛覺神經(jīng)纖維的敏感性，從而引起惡性循環(huán)[10]。范軍朝等[11]研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮能明顯緩解腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的術(shù)后疼痛，同時(shí)能夠同時(shí)促炎與抗炎細(xì)胞因子平衡，減弱炎癥反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。陳然等對(duì)84例接受骨折手術(shù)患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用氫嗎啡酮聯(lián)合羅哌卡因行硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效減少患者疼痛介質(zhì)的產(chǎn)生?？赡苡捎谘装Y的作用，阿片激動(dòng)劑容易接近外周神經(jīng)上的受體，炎癥增強(qiáng)了阿片受體朝外周方向的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)，外周神經(jīng)末梢的阿片受體數(shù)量明顯增加，許多的研究表明激活的阿片受體可影響機(jī)體的免疫功能，尤其是NK細(xì)胞的殺傷作用以及淋巴細(xì)胞的增殖活性等，從而調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)的產(chǎn)生。

5.氫嗎啡酮在減少并發(fā)癥方面的作用

古漢南等對(duì)68例行上肢再植患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮組患者鎮(zhèn)痛效果好，患者惡心、嘔吐發(fā)生率低于舒芬太尼組，尉建杰等人的研究結(jié)果表明羅哌卡因聯(lián)合鹽酸氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果較好，不良反應(yīng)較少，可能原因：（1）治療劑量下的氫嗎啡酮復(fù)合羅哌卡因用于外周神經(jīng)阻滯時(shí)，主要作用于局部阿片受體，避免了阿片類藥物的全身用藥的副作用，如惡心、嘔吐、呼吸抑制等，（2）氫嗎啡酮對(duì)μ阿片受體親和力遠(yuǎn)低于舒芬太尼，因而阿片類相關(guān)不良反應(yīng)輕，（3）與氫嗎啡酮給藥量少、給藥濃度低有關(guān)。還有研究認(rèn)為，增加給藥劑量，氫嗎啡酮與嗎啡相比較不會(huì)出現(xiàn)血漿藥物濃度的持續(xù)升高，而是迅速下降，所以隨給藥劑量的加大也不會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。

6.氫嗎啡酮相關(guān)不良反應(yīng)

氫嗎啡酮是μ受體激動(dòng)劑，具有呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等典型的阿片類相關(guān)不良反應(yīng)，氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮-3-葡萄甘酸不具有鎮(zhèn)痛效能，但由于體內(nèi)的蓄積，可能會(huì)出現(xiàn)肌陣攣、異常性疼痛等神經(jīng)毒性反應(yīng)，與長時(shí)間大劑量使用鹽酸氫嗎啡酮有關(guān)，案例報(bào)道中有發(fā)生后用頭泡曲松鈉靜脈滴注治療。同其他阿片類藥物一樣，長期使用可產(chǎn)生身體依賴性，另有1例罕見的病例報(bào)道，患者使用氫嗎啡酮后出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩至停搏，停藥后緩解?？赡苁怯捎跉鋯岱韧饔糜谛呐K竇房結(jié)節(jié)點(diǎn)上的δ受體，過度刺激迷走神經(jīng)而引起的。

7.小結(jié)

一定劑量的氫嗎啡酮復(fù)合局麻藥用于周圍神經(jīng)阻滯，可以延長神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)間，提高麻醉效果，抑制疼痛介質(zhì)和炎癥相關(guān)因子，但氫嗎啡酮用于外周神經(jīng)阻滯屬于超藥品說明書用藥，存在臨床用藥和法律風(fēng)險(xiǎn)，使用需慎重。