中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌靶向治療后不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

王棟，高宇，朱瀟雨，張佳，王晞星

山西省中醫(yī)院腫瘤科，山西 太原 030012

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率較高的腫瘤類疾病。其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺惡性腫瘤的80%以上，大多數(shù)患者在發(fā)病時已是中晚期[1]。非小細(xì)胞肺癌在臨床上多采用手術(shù)、化療、放療來治療[2，3]。然而，中晚期NSCLC在臨床上多喪失手術(shù)治療的時機(jī)，放化療治療可能常為首選治療方法。但對于中晚期NSCLC，放化療治療后肺癌患者往往出現(xiàn)不同程度上的不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、口干舌燥、毛發(fā)脫落、血細(xì)胞減少等[4]，臨床預(yù)后不佳。靶向治療是靶向藥物基于利用癌細(xì)胞特異性遺傳特征或表型特征來選擇性殺死癌細(xì)胞，同時使機(jī)體正常細(xì)胞不受影響的一種精準(zhǔn)治療方法[5]。靶向藥物對于NSCLC可以說是突破性的進(jìn)展，但是靶向藥物的不良反應(yīng)也不容忽略。靶向藥物在治療NSCLC會出現(xiàn)皮疹、腹瀉，鼻腔出血等不良反應(yīng)[6]，而這些不良反應(yīng)可能會影響患者的依從性和戰(zhàn)勝疾病的信心。研究表明：中醫(yī)辨證治療可延緩接受?？颂婺嶂委煹耐砥贜SCLC患者的疾病進(jìn)展時間，具有較好的臨床效果[7]。有研究發(fā)現(xiàn)：針灸，艾灸及中醫(yī)藥的外治法等中醫(yī)手段有針對性的治療靶向藥物治療NSCLC后引起的不良反應(yīng)，患者的不良反應(yīng)得到較好的緩解[8]。所以，中醫(yī)藥在臨床上治療肺癌具有重要的作用。中醫(yī)藥不僅減輕靶向藥物的不良反應(yīng)，還提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存期，臨床作用明顯。所以，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC是可選方案。

1 常用的靶向藥物及其作用機(jī)制

目前臨床上治療肺癌常用的靶向藥物主要分為：EGFR抑制劑，VEGF及VEGFR抑制劑，ALK抑制劑和多激酶受體抑制劑四類。

1.1 EGFR抑制劑

目前針對EGFR靶點(diǎn)主要有兩類藥物為小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼，厄洛替尼等和西妥昔單抗等。

1.1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），其中EGFR-TKIs的作用機(jī)制：作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，主要有效對抗EGFR酪氨酸激酶，他們通過可逆性競爭受體上ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止表皮生長因子磷酸化，抑制下游信號通路的傳導(dǎo)，從而抑制EGFR 激酶活性[9，10]。

1.1.2 西妥昔單抗等為EGFR的IgG1單抗，是一種人和鼠的單克隆抗體的嵌合體，通過識別EGFR胞外部分阻斷配體與EGFR結(jié)合從而阻斷細(xì)胞信號傳遞，阻斷受體相關(guān)酶的磷酸化，并減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管表皮生長因子的生成，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的[11，12]。

1.2 VEGF及VEGFR抑制劑

研究證明新生血管的形成在腫瘤組織的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的過程中起到非常重要的作用，血清血管內(nèi)皮生長因子對NSCLC的敏感性和特異性相對較高[13]。VEGF及VEGFR抑制劑主要包括貝伐珠單抗，索拉菲尼、凡德他尼等。貝伐珠單抗其作用機(jī)制為以VEGF為靶點(diǎn)，競爭性結(jié)合其受體，抑制新生血管的形成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[14]。

1.3 ALK抑制劑

ALK是胰島素樣受體酪氨酸激酶家族（RTK）成員，ALK基因是NSCLC的腫瘤驅(qū)動基因。多項研究表明，EML4-ALK融合基因在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[15]。常見的ALK抑制劑包括克唑替尼、阿雷替尼等。機(jī)制可能是競爭性ATP抑制劑，可競爭性抑制ATP與ALK結(jié)合，阻斷下游信號通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[16]。

1.4 多激酶受體抑制劑

多數(shù)腫瘤細(xì)胞不僅僅依賴某一條信號通路來維持腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移等，而是依賴于多條信號通路交叉影響的。多激酶受體抑制劑主要包括舒尼替尼、莫沙替尼、阿法替尼等。多激酶受體抑制劑的作用機(jī)制可能是抑制一條信號通路中上下游的多個分子靶點(diǎn)或同時對多條信號通路有抑制作用等，從而發(fā)揮協(xié)同作用及抗耐藥性作用等[17，18]。

目前，分子靶向藥物以其高效性、低毒性為晚期NSCLC的治療開辟了新的途徑，通過不同的作用機(jī)制來抑制NSCLC細(xì)胞的增值或促進(jìn)其凋亡，從而達(dá)到治療NSCLC的臨床作用。但靶向藥物的毒副作用日益明顯，極大地影響患者的生存質(zhì)量。如靶向藥物引起的皮疹，血壓的升高及眩暈等都可能與血管表皮生長因子的生成有關(guān)，影響了患者的依從性。而中醫(yī)藥在治療靶向藥物引起的皮膚反應(yīng)，消化道反應(yīng)等毒副作用上，臨床療效明顯。

2 中醫(yī)對NSCLC的認(rèn)識及治療原則

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：肺癌在中醫(yī)學(xué)上多歸屬于“肺積”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等。肺癌病機(jī)多為正氣內(nèi)虛、氣血陰陽的失衡，邪毒外侵引起的[19]。非小細(xì)胞肺癌患者病位以肺最多見，其次是脾和心；病性以陰虛出現(xiàn)頻率最高，其次是痰和氣虛，其他出現(xiàn)較多的是火（熱）、血瘀。腺癌患者病性證素中以陰虛和痰所占比重最大，而鱗癌最常見者為陰虛。肺癌常見的中醫(yī)證型有：痰邪蘊(yùn)肺證、氣滯血瘀證、陰虛內(nèi)熱證及濕邪困脾證等[20]。中晚期NSCLC病人多為本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜證，病人多有氣陰兩虛之證或兼夾其他證候[21]。中醫(yī)藥在治療NSCLC及靶向藥物治療NSCLC引起的毒副作用上，主要是通過扶正、固本、祛邪的方法即“和”法，來調(diào)理陰陽平衡的過程。據(jù)相關(guān)臨床研究及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)：皮疹，血壓的升高等不良反應(yīng)發(fā)病之初多為痰熱互結(jié)的表現(xiàn)，調(diào)寒熱散毒結(jié)以治標(biāo)實(shí)；疾病末期，調(diào)和諸臟以補(bǔ)其虛等[22]。中醫(yī)治療腫瘤的總原則是：扶正固本，惡性腫瘤發(fā)生的根本原因是正虛，扶正固本是治療的基本法則。而眩暈，肝毒性，手足綜合征等不良反應(yīng)在臨床上多以正虛為主，臨床上多以補(bǔ)其不足以固本，從而達(dá)到扶正祛邪，抗腫瘤的作用[23]。臨床上中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療腫瘤的總原則是：既要考慮臨床療效，也要注意其不良反應(yīng)。治療腫瘤的最終目標(biāo)是：臨床上有效地控制現(xiàn)有癥狀，盡可能地降低未來疾病進(jìn)展的風(fēng)險。

3 常用的靶向藥物的常見毒副作用及中醫(yī)藥相關(guān)治療策略

3.1 皮疹

患者可能出現(xiàn)一些皮膚反應(yīng)如瘙癢或者皮疹，通常會出現(xiàn)在面部，后頸、前胸、腹部、下肢等部位。靶向治療會導(dǎo)致皮膚反應(yīng)從輕度皮疹到危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCARs），例如Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死（TEN）已被認(rèn)為是直接皮膚毒性或藥物過敏反應(yīng)的結(jié)果（這些是提出的機(jī)制，而不是確定的）[24]。故患者出現(xiàn)一些皮膚反應(yīng)如瘙癢或者皮疹等在臨床上尤為常見，多是由于使用靶向藥物的不良反應(yīng)，這可能跟中醫(yī)理論的“肺主皮毛”有關(guān)。臨床上常采用中醫(yī)內(nèi)治法、外治法等來治療。靶向藥物多為熱藥，有的出現(xiàn)紅皮疹，這在中醫(yī)辨證為血熱，宜使用疏風(fēng)清熱解毒法，方藥多用五味消毒飲，養(yǎng)肺消疹方等治療靶向藥物皮疹取得較好療效，改善了患者癥狀，提高了患者生活質(zhì)量[25]。而中醫(yī)外治法也廣泛應(yīng)用于肺癌靶向治療后皮疹的治療，具有一定的效果。有研究發(fā)現(xiàn)清熱祛濕解毒外洗方治療肺癌靶向藥物服藥者藥物性皮疹，治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療組中1度皮疹患者治療有效率（100.0%）顯著高于2度皮疹患者（95.5%）及3度皮疹患者（83.3%）[26]。

3.2 鼻腔出血

吉非替尼、厄洛替尼等容易導(dǎo)致鼻腔內(nèi)的毛細(xì)血管破裂，進(jìn)而出血[27]。這可能與中醫(yī)理論的“肺開竅于鼻”相關(guān)。臨床上常對癥治療或者口服中藥辨證來治療鼻腔出血等。有的出現(xiàn)鼻腔出血或咳嗽，鼻是氣體出入的通道，與肺直接相連。這在中醫(yī)上辨證為晚期肺癌陰虛肺熱，可能是肺為嬌臟，不耐寒熱，癌毒極易損傷肺陰；晚期肺癌患者體弱，久病體虛，易傷肺陰；靶向治療更是易化熱傷陰，故宜滋陰清肺，涼血止血藥，方藥多用沙參麥冬湯或玉液湯等[28]。

3.3 腹瀉

腹瀉是目前分子靶向藥物治療腫瘤過程中最常見的副作用之一，這不僅影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重的會導(dǎo)致患者電解質(zhì)、酸堿失衡，血容量減少，休克甚至危及生命，這可能跟靶向藥物對腸胃的刺激作用或者靶向藥物的寒熱屬性有關(guān)[29]。腹瀉的發(fā)生可能跟中醫(yī)理論的“肺與大腸相表里”相契合。肺的宣發(fā)肅降功能失司，必然會影響大腸的傳導(dǎo)功能，同時可能還影響了脾胃的運(yùn)化功能，腎主水的功能等，故可能導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生，臨床上多通過調(diào)和肺脾腎的功能來治療腹瀉。臨床上腹瀉多以氣虛證和陰虛證為主，其次為痰濕證和熱毒證，血瘀證較少。第7天時對照組與試驗(yàn)組腹瀉緩解率分別為60.61%和63.64%：第14天時對照組與試驗(yàn)組腹瀉緩解率分別達(dá)到76.67%和81.82%[30]。研究表明臨床上應(yīng)用益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)益肺脾，方藥選用參苓白術(shù)散，六君子湯等或者通過艾灸于神闕和天樞穴或者針灸腎俞、命門、天樞、足三里、三陰交等來治療腹瀉療效明顯[31]。

3.4 血小板升高

吉非替尼、厄洛替尼等服用較長時間之后，容易導(dǎo)致血小板升高。血小板的作用主要是凝血，如果血小板計數(shù)過高，則容易造成血栓[32]。晚期NSCLC患者其血小板較正常人升高，且經(jīng)吉非替尼治療后的晚期NSCLC患者較治療前，其血小板計數(shù)明顯升高，進(jìn)一步加大其靜脈血栓形成風(fēng)險[33]。罕見的血小板升高臨床上中醫(yī)應(yīng)用活血化瘀類中藥如丹參，當(dāng)歸，川芎、赤芍等及活血行氣類中藥香附、紅花、桃仁等，配合以益氣活血為主的食物如山藥、紅豆、紅棗等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參中含有多種有效活性成分，如丹參酮、隱丹參酮、迷迭香酸、丹參素、丹酚酸等。丹參不僅有活血化瘀的功能，還有抗血小板生成及聚集的作用[34、35]。

3.5 肝毒性

服用靶向藥物會使谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。分子靶向治療相關(guān)的肝臟毒性范圍從輕度轉(zhuǎn)氨酶升高到暴發(fā)性的急性肝功能衰竭。最近免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的出現(xiàn)，引發(fā)了一系列與免疫相關(guān)的不良事件，其中包括不同的肝毒性機(jī)制和不同的肝損傷成像表現(xiàn)[36]。服用索拉非尼，舒尼替尼等谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等，中醫(yī)上多認(rèn)為是肝的疏泄功能失司的緣故。部分出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高或者血小板的升高，這可能是靶向藥物使用后，造成耗氣傷陰的加劇，進(jìn)而影響了氣血的運(yùn)行，進(jìn)而影響了肝的疏泄功能有關(guān)，靶向藥物為熱毒之品，侵犯機(jī)體，傷陰耗氣。根據(jù)中醫(yī)學(xué)“熱者寒之、寒者熱之”理論[37]指導(dǎo)靶向用藥，此不僅避免盲目用藥，而且可明顯提高原有靶向藥物的有效率。臨床上多分為肝郁脾虛，脾胃陰虛，肝血虛等證型，治宜益氣健脾，疏肝解郁，補(bǔ)血養(yǎng)肝等，方藥多為四君子湯，四物湯，一貫煎等[38]。

3.6 血壓升高

服用舒尼替尼、塞來替尼等會產(chǎn)生血壓升高的現(xiàn)象，其原因可能與抗血管生成治療效果相關(guān)[39]。原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分為2組，對照組予常規(guī)西藥降壓，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用自擬經(jīng)驗(yàn)方復(fù)方血壓寧，復(fù)方血壓寧的功效主要是活血化瘀，滋陰養(yǎng)血，方中丹參、川芎、銀杏葉、紅花等活血化瘀，五味子、麥冬、天冬、地黃以滋陰養(yǎng)血，結(jié)果顯示治療組總有效率達(dá)87.5%，顯著優(yōu)于對照組的67.5%（P＜0.05）。中醫(yī)上認(rèn)為可能是心，肝功能失調(diào)所致，臨床上多采用平抑肝陽，活血行氣等來治療，方藥多為天麻鉤藤飲顆粒，復(fù)方羅布麻顆粒等[40]。

3.7 輕度眩暈

服用索拉非尼，凡德他尼等會有輕微眩暈感，尤其久坐或躺后起來行走時會發(fā)生，但持續(xù)時間較短，這可能與服用靶向藥物后影響血管因子分泌有關(guān)。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，常用于治療惡性腫瘤的多種類型。然而，已經(jīng)證明索拉非尼僅具有中等的抗腫瘤功效并且與NSCLC中的許多副作用相關(guān)，這極大地限制了其在臨床上的應(yīng)用[41]。而部分眩暈可能與血壓升高相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為：輕度的眩暈，這可能是肺的功能已經(jīng)影響到心的功能的體現(xiàn)。身體臟腑、皮膚孔竅、四肢百骸，通過經(jīng)絡(luò)與耳廓有緊密聯(lián)系，故有“耳者宗脈之所聚”之說，因此耳穴刺激療法旨在宣暢經(jīng)絡(luò)，疏通氣血，開竅通風(fēng)、寧靜止暈的作用[42]。晚期肺癌患者眩暈多是氣血兩虛和肝腎虧虛為主，臨床上多以益氣補(bǔ)血，滋肝補(bǔ)腎，方藥多以補(bǔ)腎方、滋肝腎方和益氣血方等[443]。

3.8 手足綜合癥

阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2的高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，研究表明阿帕替尼抑制包括NSCLC在內(nèi)的實(shí)體瘤的生長。然而，其副作用即包括手足綜合癥[44]。中醫(yī)認(rèn)為手足綜合癥應(yīng)屬痹癥，正氣不足，感受外邪，痹阻經(jīng)脈、肌肉，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)不通，發(fā)生疼痛、麻木。血行滯澀，不能達(dá)于末梢榮養(yǎng)肌膚，故見皮膚增厚、皸裂等。這可能跟中醫(yī)的“肺在體合皮”有關(guān)，臨床上中醫(yī)常采用中醫(yī)藥的外治法及針灸來治療，療效顯著。臨床上用四妙活血散煎湯外洗，或者紫草油外涂，或者活血通絡(luò)法，癥狀均得到明顯緩解[45]。臨床上可以通過針灸足三里，陽陵泉，合谷，列缺等穴位來緩解手足綜合癥，療效顯著[46]。

4 小結(jié)與展望

目前，靶向藥物廣泛應(yīng)用于臨床，療效顯著。然而，靶向藥物的不良反應(yīng)如皮疹，腹瀉，手足綜合癥等，臨床上較為常見。而對此中醫(yī)藥已有對應(yīng)的策略。例如皮疹中醫(yī)可以采用清熱祛濕解毒方外洗，腹瀉可以內(nèi)服參苓白術(shù)散或六君子湯或針灸腎俞，天樞，三陰交等穴位，手足綜合癥可以針灸足三里，陽陵泉，合谷等穴位等，臨床療效較佳。所以，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC是重要治療手段之一。通過本文總結(jié)，希望可以為臨床治療肺癌提供思路和方法。

近年來靶向藥物發(fā)展較為迅速，臨床應(yīng)用率大大的提高。所以，靶向藥物的皮膚，消化道等不良反應(yīng)必須引起重視，否則可能會影響臨床療效及患者的依從性等。但這些不良反應(yīng)的具體機(jī)制還不十分明確，有待進(jìn)一步的研究。而中醫(yī)的辨證論治及未病先防等理論在此可以發(fā)揮中醫(yī)獨(dú)特的作用，臨床療效較佳，尤其是在肺癌靶向治療后的不良反應(yīng)上，療效顯著。我們需要進(jìn)一步總結(jié)治療規(guī)律，開展規(guī)范化研究，推動祖國醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，才能改善患者的預(yù)后及生存水平，為患者創(chuàng)造福祉。