癲癇共病注意力缺乏多動障礙的基礎(chǔ)與床研究進展

張 穎，宋曉文，楊紅彥，鄭海非綜述，陳金波審校

1 癲癇共病注意力缺乏多動障礙(ADHD)概述

癲癇指由神經(jīng)元異常、過度同步放電引發(fā)腦結(jié)構(gòu)異常，以反復(fù)癲癇發(fā)作為共同特征的慢性腦功能障礙性疾病，ADHD是癲癇兒童最容易共患的一種精神類疾病，大約影響三分之一的癲癇患兒，表現(xiàn)為與年齡和發(fā)育水平不相稱的注意力不集中和注意時間短暫、多動和沖動，并伴有認知障礙和執(zhí)行功能缺陷[1]。癲癇與ADHD共病主要表現(xiàn)為以注意力不集中為主的ADHD亞型，約占24%～52%[1～3]；Vidaurre等[1]研究認為癲癇共病ADHD不存在性別分布差異，而Abd等[2]研究結(jié)果提示男性癲癇患兒更容易共患ADHD，作者認為可能的原因是由于ADHD疾病本身男孩患病率高于女孩，具體的生物學(xué)機制尚不明確，有待進一步的大樣本研究證實[2，4]。此外，研究顯示原發(fā)性ADHD患兒伴發(fā)癲癇的風(fēng)險比非ADHD兒童高約兩倍，腦電圖異常和癲癇樣放電在ADHD患者中發(fā)現(xiàn)的比例較高[5，6]。2014年的一項臨床前瞻性研究[5]，對145例原發(fā)性ADHD患者進行了為期3 m腦電圖隨訪評估，有70例(48.3%)顯示腦電圖異常，有32例(22.1%)存在癲癇樣放電。

由此可見，ADHD和癲癇之間存在一個雙向關(guān)系[5，6]：ADHD可增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險、影響癲癇患兒的遠期愈后，而不定期、反復(fù)的癲癇發(fā)作又進一步加重患者ADHD癥狀。這兩種疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系，二者發(fā)生共病的機制目前還尚不明確。本文旨在綜合分析癲癇與ADHD共病的病理生理機制，幫助我們更好的理解兩種疾病的發(fā)生與發(fā)展，在控制好癲癇發(fā)作的同時積極處理伴隨的ADHD癥狀，這對于癲癇患兒的遠期愈后是極為重要的。

2 癲癇共病ADHD的發(fā)病機制

癲癇共病ADHD的相關(guān)機制很難用單個因素解釋，往往是多個因素共同作用所致，主要因素可能包括：大腦發(fā)育缺陷、基因缺陷、氧化應(yīng)激、神經(jīng)活性遞質(zhì)的紊亂、HPA軸的調(diào)節(jié)異常、以及癲癇發(fā)作和抗癲癇藥物對ADHD的影響等。

2.1 大腦結(jié)構(gòu)異常 癲癇是由于腦神經(jīng)元異常、過度同步放電引發(fā)腦結(jié)構(gòu)異常，而ADHD也存在某些特定腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的異常。多項動物實驗和影像學(xué)研究推測大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育缺陷可能是癲癇與ADHD共病的基礎(chǔ)。癲癇患兒存在額葉、楔葉、頂葉等皮質(zhì)厚度、體積以及表面積減少[7]。而ADHD患兒的額葉皮質(zhì)、小腦和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)也存在體積減小的現(xiàn)象。當(dāng)癲癇共病ADHD時額葉、頂葉、顳葉區(qū)域，以及較小的尾狀核、丘腦、海馬、腦干等也都可以觀察到皮質(zhì)厚度的減少[8]。

2.2 基因缺陷 癲癇和ADHD之間有40%的表型具有相關(guān)性，癲癇患者的親屬患ADHD的風(fēng)險也更高，家庭內(nèi)部的遺傳因素和環(huán)境因素提供了兩者之間存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)[9]。IQSec2基因參與神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病和癲癇的發(fā)生與發(fā)展，敲除IQSec2基因的小鼠在神經(jīng)元發(fā)育過程中表現(xiàn)出樹突形態(tài)紊亂，IQSec2拷貝數(shù)目重疊患者表現(xiàn)出ADHD相關(guān)行為障礙[10，11]；機體的酸堿平衡也會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動從而誘發(fā)癲癇，Zhao[12]發(fā)現(xiàn)鈉離子/氫離子交換器(NHEs)可抑制細胞內(nèi)的過度酸化，維持胞質(zhì)中的酸堿平衡，其功能的改變對神經(jīng)元興奮性有顯著影響，其中編碼NHE9的SLC9A9基因在癲癇和ADHD均存在且發(fā)揮重要作用，SLC9A9的突變會影響正常的突觸傳遞和神經(jīng)元活動，導(dǎo)致癲癇、ADHD、自閉癥等神經(jīng)發(fā)育性疾病的發(fā)生。

2.3 神經(jīng)生化機制 目前，多項權(quán)威研究認為多巴胺缺陷理論是ADHD致病的關(guān)鍵[13]，而癲癇發(fā)作與腦內(nèi)5-HT、NE和DA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的生成、釋放、滅活以及其受體功能異常等也有關(guān)聯(lián)；另外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和谷氨酸/γ-氨基丁酸失衡也可能參與致病。長期以來的研究已知促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)及其受體在前額葉皮質(zhì)(PFC)中起著重要作用，參與ADHD有關(guān)的工作記憶的損害；同時，CRF也被認為是大腦中最有效的致癇性神經(jīng)肽。Hupalo 等[14]認為CRF拮抗劑可治療ADHD相關(guān)前額葉認知缺陷、改善工作記憶能力。而Kurada 等[15]研究發(fā)現(xiàn)CRF可誘導(dǎo)癲癇樣發(fā)作，并且CRF2受體拮抗劑和敲除CRF2受體可阻斷CRF對癲癇樣活動的促進作用。上述研究揭示兩種疾病發(fā)病基礎(chǔ)都涉及單胺能神經(jīng)遞質(zhì)，這可能是兩者共病的原因之一。

GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是由谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶(GAD)脫羧而形成。大量研究表明，GABA含量與GAD活性癲癇有著密切的聯(lián)系，腦內(nèi)GABA水平降低，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平就會相對增高，癲癇發(fā)生的概率就會增加。另外，GABA對學(xué)習(xí)記憶具有抑制作用。在ADHD小鼠模型中，GABA含量升高，可導(dǎo)致認知缺陷[16]。Yeung等[17]敲除GABA受體β亞基基因的小鼠表現(xiàn)出抑制缺陷、運動過度、記憶缺陷、加速誘發(fā)癲癇發(fā)作等。Smith等[18]也證實了GAD67及其編碼基因GAD1的多態(tài)性與ADHD有關(guān)。Zhang 等[19]使用GAD抑制劑乙基酮戊二酸(EKP)抑制GAD67和GAD65活性，從而建立難治性癲癇斑馬魚模型。AMPA受體是一種游離型興奮性谷氨酸受體，研究表明，AMPA受體過度激活導(dǎo)致長時間癲癇灶內(nèi)神經(jīng)元失控性自發(fā)性異常放電，誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，AMPA受體拮抗劑可降低癲癇發(fā)作程度及持續(xù)時間[13]。Cheng 等[10，20]在ADHD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)AMPA受體表達減少，導(dǎo)致介導(dǎo)前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元的突觸傳遞減少，給予MPH可阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體，恢復(fù)AMPAR介導(dǎo)的突觸功能，改善行為缺陷。

此外，癲癇患兒共病ADHD血清中氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛水平較高，這與癲癇發(fā)作的持續(xù)時間和嚴重程度呈正相關(guān)，同時氧化應(yīng)激又進一步增加了ADHD的易感性[10，20]。Abd 等[2]認為血清鐵蛋白和鋅的改變可能在ADHD和癲癇病理生理中起重要作用。分析原因，可能是長時間的癲癇發(fā)作破壞紅細胞和血紅蛋白，從而導(dǎo)致血清鐵升高，而儲存鐵下降，影響多巴胺的合成并伴隨氧化應(yīng)激，導(dǎo)致各種行為問題；而血清鋅的穩(wěn)態(tài)與癲癇有關(guān)，其改變可能觸發(fā)抽搐和隨后的癲癇，同時血清鋅水平升高可導(dǎo)致低鐵蛋白血癥或氧化應(yīng)激，以上對于理解二者共病有意義。

2.4 HPA軸調(diào)節(jié)異常 癲癇患兒及ADHD患兒都存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)調(diào)節(jié)異常。ADHD 患兒HPA呈現(xiàn)低反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素受體激動劑可有效改善ADHD模型大鼠的注意缺陷問題，推測糖皮質(zhì)激素(GC)及其受體(GR)水平低下可能是其HPA軸低反應(yīng)性的原因之一。而癲癇發(fā)作會激活HPA軸，增加皮質(zhì)醇的循環(huán)水平，影響神經(jīng)元同步性，降低癇性發(fā)作閾值。

2.5 神經(jīng)影像學(xué)改變 近年來，靜息狀態(tài)功能核磁共振成像(fMRI)技術(shù)對探究大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常具有十分重要的作用。ADHD患兒的注意缺陷、多動以及執(zhí)行功能缺陷與大腦異常的功能連接性有關(guān)[21，22]。Yao等[22]的研究顯示ADHD患兒和ADHD成人患者的額頂區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)、顯著網(wǎng)絡(luò)(SN)、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)和小腦網(wǎng)絡(luò)等多個腦區(qū)的功能連接模式(FCs)異常，尤其是DMN功能異常可能導(dǎo)致ADHD患者注意力缺陷和多動的內(nèi)在神經(jīng)機制之一，給予MPH藥物可調(diào)節(jié)DMN功能連接性來改善注意缺陷癥狀。

癲癇異常放電活動與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂之間也有著重要關(guān)聯(lián)。顳葉癲癇患者DMN大部分區(qū)域功能連接度下降，導(dǎo)致癲癇發(fā)作時的意識喪失、強直陣攣。Li等[23]通過分析良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(BECTS)患兒與癲癇發(fā)作和認知缺陷相對應(yīng)的5個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接性，探究BECTS患兒語言和認知障礙的原因，結(jié)果顯示癲癇樣放電期間聽覺網(wǎng)絡(luò)(AN)和軀體運動網(wǎng)絡(luò)(SMN)內(nèi)的連通性增強，DMN、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(DAN)內(nèi)的連通性降低，同時伴有ADHD的BECTS患兒相對于不伴有ADHD的BECTS患兒DAN功能連接性下降更明顯。上述的影像學(xué)改變可能是癲癇共病ADHD的內(nèi)在神經(jīng)機制。

2.6 癲癇發(fā)作本身及抗癲癇藥物對 ADHD的影響 癲癇發(fā)作本身能夠?qū)е禄蛘呒又谹DHD。目前研究認為，癲癇起病年齡越早、癲癇發(fā)作持續(xù)時間越長、發(fā)作頻率越高、抗癲癇藥物治療時程越長及抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用的種類越多，ADHD的共患率越高。其中，不同的癲癇類型伴發(fā)的ADHD的癥狀不同，額葉癲癇導(dǎo)致執(zhí)行功能受損，患兒多表現(xiàn)為注意缺陷、多動、沖動等；BECTs患兒則多表現(xiàn)為注意力缺陷、抑制能力下降、視覺注意力渙散、警覺性下降、言語障礙等[24]；失神癲癇患兒存在認知功能障礙，包括視覺注意力缺陷和記憶力受損；Rolando癲癇患兒表現(xiàn)為視覺空間記憶缺損和嚴重的沖動行為。

抗癲癇藥物的使用可能會引起或加重癲癇患兒的ADHD癥狀。例如傳統(tǒng)抗癲癇藥物中，苯巴比妥可、苯妥英鈉、丙戊酸鹽、卡馬西平可引起注意力受損和多動等問題，其中巴比妥類最為嚴重。Christensen 等[25]研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于丙戊酸鈉會增加后代患ADHD的風(fēng)險，丙戊酸鈉還可加重兒童失神性癲癇的注意力缺陷。新型抗癲癇藥物中，托吡酯可導(dǎo)致注意力受損、言語功能障礙；加巴噴丁、氨已烯酸可導(dǎo)致多動和攻擊行為；拉莫三嗪因抑制大腦皮質(zhì)放電對注意力和行為也有影響。

3 癲癇共病ADHD的治療

3.1 ADHD的針對性治療 在癲癇兒童中識別和針對性的治療ADHD很重要，但癲癇頻繁發(fā)作期共病ADHD的患兒以控制癲癇為先。在患兒、家長、老師的共同參與下，達到控制癲癇發(fā)作、提高其愈后的目的。目前ADHD的針對性治療主要包括藥物治療、認知行為及心理干預(yù)治療。藥物治療是ADHD治療的支柱，行為和心理干預(yù)對非常年幼或病情較輕的患兒效果確切，或作為藥物的補充治療，以提高療效或減少所需劑量[1]。

研究表明，癲癇發(fā)作控制良好的兒童可以選用哌甲酯(MPH)或托莫西汀(ATX)控制ADHD癥狀(I級推薦，A級證據(jù))，二者均能提高患者注意力及執(zhí)行功能，且不會加重癲癇發(fā)作[1，26～29]。MPH作為一種精神興奮劑，由于其可降低驚厥的閾值而引起關(guān)注。Santos等[30]研究首次提出低劑量[0.3～0.6 mg/(kg·d)]MPH對難治性癲癇患者的ADHD癥狀有效，但與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用后會使MPH濃度增加，因此臨床用藥要警惕MPH與抗癲癇藥物的相互作用。近年來，多項病例對照研究結(jié)果支持MPH在治療癲癇共病ADHD的有效性和安全性[27，29，31]，適宜劑量的MPH[不超過1.0 mg/(kg·d)]治療癲癇控制穩(wěn)定的共病ADHD患兒是安全和有效的，可改善癲癇患兒的ADHD癥狀，且不加重癲癇發(fā)作，亦不引起腦電圖的惡化；同時短效的MPH還可以改善癲癇與ADHD共病引發(fā)的睡眠障礙[32]。Adams等[27]研究也揭示了MPH在改善成人癲癇患者認知和生活質(zhì)量方面的有效性和安全性。不過也有研究發(fā)現(xiàn)MPH在治療過程中誘導(dǎo)癲癇加重和腦電圖惡化的現(xiàn)象也占有一定的比例[33]。1例有熱性驚厥既往史的患者服用MPH治療時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，在ADHD藥物治療期間應(yīng)該警惕有熱性驚厥既往史以及痙攣家族史的患者，降低藥物誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險[26]。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)監(jiān)測MPH給藥后的癲癇發(fā)作情況，尤其是對于發(fā)作不易控制的癲癇患兒。

多項關(guān)于ATX治療癲癇共病ADHD的臨床研究表明，ATX作為非興奮劑治療共病ADHD的一線藥物，可有效改善患兒的ADHD核心癥狀、功能結(jié)局和生活質(zhì)量，不增加癇性發(fā)作的風(fēng)險，且耐受性良好[6，26，29，34]。此外ATX還可以特異性抑制呼吸驟停(S-IRA)，但不改變聽覺刺激誘發(fā)的癲癇的易感性，對癲癇猝死(SUDEP)的發(fā)生有積極的預(yù)防作用[35]。

3.2 抗癲癇治療 抗癲癇藥物(AEDs)要選擇可有效控制癲癇發(fā)作，且不會引起或加重癲癇患兒ADHD癥狀的藥物，避免使用加重ADHD癥狀的苯巴比妥、托吡酯、加巴噴丁和苯妥英鈉等藥物，可選用具有改善ADHD癥狀的丙戊酸鈉、卡馬西平和拉莫三嗪、左乙拉西坦等。丙戊酸和左乙拉西坦對癲癇患者治療效果尤為良好，左乙拉西坦還可以改善癲癇患者認知功能[36]?？R西平可改善部分癲癇患者的注意力，拉莫三嗪可改善患兒行為和提高注意力，小樣本研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦可減少癲癇發(fā)作及腦電圖異常頻率，改善癲癇患者額葉功能，減少部分患者的恐慌和攻擊行為，但此結(jié)論仍需要大樣本研究來證實[37，38]。上述傳統(tǒng)AEDs不僅可控制癲癇發(fā)作，恢復(fù)腦電圖正常，對癲癇共病ADHD治療也有積極作用[39，40]。一些新型AEDs，如盧非酰胺和醋酸艾司利卡西平，也不會加重或者誘導(dǎo)ADHD癥狀，而吡侖帕奈在高濃度滴定使用時會增加敵意和攻擊性事件的發(fā)生[40]。

3.3 其他輔助治療 癲癇共病ADHD時除了合理的藥物治療，相關(guān)的非藥物治療也是必不可少的。近期國外研究提出，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)聯(lián)合托莫西汀或行為療法相比于單純的藥物治療或行為治療可更好地改善患兒的注意缺陷及執(zhí)行功能[34]；ADHD患兒通過rTMS治療后血清miRNA-let-7會發(fā)生改變，可能為ADHD診斷與治療提供潛在的生物標(biāo)志物[41]。rTMS聯(lián)合AEDs在治療癲癇方面療效也是顯著的，可改善癲癇患兒的腦電圖狀況，降低發(fā)作頻率及不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，促酮飲食可以改善癲癇動物模型中的ADHD癥狀，以及其潛在的抗焦慮作用[42]；在難治性癲癇治療方面，迷走神經(jīng)刺激(VNS)和立體定向腦電圖(SEEG)作為一種集診斷定位和治療切除于一身的新型治療方式，有取代反應(yīng)性皮質(zhì)刺激(RNS)治療的趨勢。

綜上，癲癇與ADHD都是社會極為關(guān)注的重要的公共衛(wèi)生問題，影響范圍廣，兩者共患更是增加醫(yī)療保健成本，給家庭和社會帶來極為嚴重的負擔(dān)。ADHD與癲癇之間有著共同的病理生理基礎(chǔ)，兩者為一種雙向關(guān)系，相互影響。對癲癇患者來說，不僅需要積極控制癲癇發(fā)作，更需關(guān)注相關(guān)共患病，尤其注意共患ADHD，這對于改善癲癇患兒的遠期預(yù)后尤為重要，給予合理有效性治療，以改善患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量。臨床醫(yī)生需了解癲癇與ADHD之間共同的致病因素，做到對共患疾病的早期識別、早期診斷并進行恰當(dāng)治療。