蒙藥治療心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

寧小偉，蘇和，張瑞芬*

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍是世界范圍內(nèi)引起死亡的主要原因[1]，在我國，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)死亡率迅速增加[2]。心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是指在急性心肌梗死(AMI)恢復(fù)再灌注后心肌組織產(chǎn)生的不可逆性的損傷[3]?，F(xiàn)階段，心肌組織損傷的主要驅(qū)動因素包括線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和凋亡級聯(lián)等[4-5]。因此，減少再灌注損傷對于挽救心肌組織具有重要的作用。近年來廣大蒙醫(yī)研究者的長期實踐證明蒙藥防治MIRI具有一定的優(yōu)勢。故探索蒙醫(yī)對MIRI的認(rèn)識及有效的蒙藥干預(yù)途徑對本病的防治具有重要的研究價值。

1 蒙醫(yī)對MIRI的認(rèn)識

蒙醫(yī)學(xué)屬于一種癥狀醫(yī)學(xué)，其診斷分型是根據(jù)患者不同癥狀提出的[6]。冠心病與蒙醫(yī)學(xué)中的“心刺痛”相對應(yīng)，其蒙醫(yī)病名“朱日很·哈特勒嘎”[7]。蒙醫(yī)認(rèn)為氣候的變化、飲食、起居和突發(fā)因素的影響致使“三根、七素”功能失調(diào)，赫依血不通而發(fā)病[8]。AMI的蒙醫(yī)證型可歸為黏邪型，累及肺、胃及胃，黏邪型表現(xiàn)：胸骨后及心前區(qū)疼痛、喘息、氣短、心慌、煩躁不安、汗出、四肢厥冷、惡心、嘔吐、脈細(xì)而滑[9]。蒙醫(yī)治療冠心病以“清心、活血、鎮(zhèn)痛”為總原則[10]。由此可見，AMI的發(fā)病是由多因素致病的結(jié)果，各種因素最終使赫依血運行失暢而出現(xiàn)一系列功能紊亂的癥狀。

2 蒙藥抗MIRI的保護(hù)作用機(jī)制

蒙藥防治MIRI的保護(hù)作用機(jī)制已成為近年來醫(yī)家學(xué)者的研究熱點之一，蒙醫(yī)研究者根據(jù)“三根、七素、赫依血不通”的發(fā)病機(jī)制，采用“清心、活血、鎮(zhèn)痛”的治療原則，使用蒙藥單味藥、蒙醫(yī)經(jīng)典復(fù)方等來防治MIRI。主要集中在蒙藥改善氧化應(yīng)激、調(diào)控炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡的研究上。

2.1 改善氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激損傷是指機(jī)體受到侵害后活性氧產(chǎn)生增多、抗氧化能力降低從而產(chǎn)生的一系列功能損害[11]，缺血及再灌注過程中超氧負(fù)離子的產(chǎn)生增加，進(jìn)一步促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生增加，從而超出了機(jī)體內(nèi)源性抗氧化防御體系的抗氧化能力[12-13]。

王敏杰等[14]用蒙古黃芪總黃酮(total flavonoids of Astragalus Mongholicus，TFAM)灌胃大鼠，采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支法制作MIRI大鼠模型，結(jié)果顯示TFAM不但降低了心電圖S-T段、減少心肌梗死面積，而且還能夠抑制心肌酶(乳酸脫氫酶LDH、肌酸激酶CK)的釋放、降低丙二醛(MDA)含量以及提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力。綜上可見蒙古黃芪總黃酮可抑制氧自由基產(chǎn)生，提高內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。Li Chunmei等[15]在觀察廣棗總黃酮對大鼠MIRI的實驗中發(fā)現(xiàn)，其可以增加過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、SOD的含量，進(jìn)而發(fā)揮其抗氧化的作用。

在蒙醫(yī)經(jīng)典復(fù)方抗MIRI的應(yīng)用中，田海廣等[16]研究表明額爾敦-烏日勒預(yù)處理能夠?qū)IRI過程中的心肌起到保護(hù)作用，具體表現(xiàn)在予以額爾敦-烏日勒預(yù)處理可改善SOD、GSH-PX、CAT、總抗氧化能力(T-AOC)含量以及降低MDA生成，表明其可減輕氧化應(yīng)激損傷。彭春梅等[17]在觀察蒙藥扎沖十三味丸對MIRI大鼠的影響時發(fā)現(xiàn)給予蒙藥扎沖十三味丸預(yù)處理可減少MDA、AST、LDH的含量，增加SOD活性，表明蒙藥扎沖十三味丸可改善氧自由基對心臟的損傷。陸景坤等[18]開展了朱日很滴丸對MIRI的研究，運用H9C2細(xì)胞、Wistar大鼠和健康家兔進(jìn)行實驗，結(jié)果提示朱日很滴丸明顯提高細(xì)胞活力，降低MDA含量以及提高SOD水平；并改善心臟收縮功能，減少CK、LDH的釋放；還能延長正常家兔的凝血酶時間，明顯降低纖維蛋白原(FIB)含量。劉麗娟等[19]采用離體大鼠心肌缺血再灌流法實驗?zāi)Ｐ?，陽性對照組予復(fù)方丹參滴丸處理液，結(jié)果表明與陽性對照組相比，冠心十味丸可明顯升高心肌組織中SOD、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶的含量，同時能抑制CK、LDH的活性，并減少丙二醛(MDA)的生成。

2.2 抑制細(xì)胞凋亡

抑制細(xì)胞凋亡是研究MIRI的重要方向，細(xì)胞內(nèi)凋亡調(diào)節(jié)蛋白的比例失衡會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生[20]。Li Chunmei等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)廣棗總黃酮不但具有抗氧化的作用，同時可降低Bax、提升Bcl-2的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞的凋亡。張青山、金哈布日等[21-22]用蒙藥黃連-4湯防治心肌缺血再灌注損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理予蒙藥黃連-4湯能改善細(xì)胞凋亡及調(diào)控氧化應(yīng)激，主要體現(xiàn)在降低血清CK、LDH、肌鈣蛋白(cTn-I)的水平。毛慧子等[23]對冠心舒通膠囊開展了研究，同時設(shè)立模型組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心舒通膠囊組較模型組相比，細(xì)胞凋亡明顯減少，p53、Caspase-9表達(dá)降低，研究證實冠心舒通膠囊可以拮抗MIRI過程中的細(xì)胞凋亡。另有研究得出冠心舒通膠囊不僅可以降低細(xì)胞凋亡指數(shù)，還能夠調(diào)控互為對立的細(xì)胞凋亡基因Bax、Bcl-2的表達(dá)，說明冠心舒通膠囊預(yù)處理的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抑制凋亡的功能[24]。

2.3 調(diào)控炎癥反應(yīng)

缺血再灌注損傷過程中的炎癥反應(yīng)是其重要的病理生理機(jī)制之一，是指通過激活炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8 等)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤以及血管內(nèi)皮損傷從而導(dǎo)致缺血再灌注損傷[25]。

有文獻(xiàn)報道，廣棗總黃酮不僅具有抗氧化的作用，還能抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)展[26]。另有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，除廣棗總黃酮外，其有機(jī)酸成分在MIRI過程中具有抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化的藥理作用[27-28]，從而對心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。綜上可見蒙藥廣棗具有抗氧化損傷、抑制細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)的功效，其中廣棗總黃酮、有機(jī)酸成分是廣棗抗MIRI的有效物質(zhì)基礎(chǔ)。李平等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)蒙藥黃連-4湯能夠明顯改善MIRI的炎癥狀態(tài)，其作用機(jī)理在于有效降低血清中TNF-α、IL-6的含量。李超等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)額爾敦-烏日勒預(yù)處理可抑制血清中炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)的分泌，提示此藥能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)。

總攬各醫(yī)家觀點，分別從不同角度論證了蒙藥單味藥、蒙醫(yī)經(jīng)典復(fù)方均具有良好的保護(hù)MIRI過程中心肌損傷的作用。其中氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡提示了MIRI存在的共性。因此，靶向這些途徑有助于預(yù)防MIRI的發(fā)生，有助于心肌功能的恢復(fù)。

3 總結(jié)與展望

心肌缺血再灌注損傷是再灌注治療后常見的并發(fā)癥，其實質(zhì)是缺血狀態(tài)的延續(xù)和疊加[31]。MIRI已成為困擾臨床醫(yī)生的一大難題。雖然藥物預(yù)處理防治MIRI的文獻(xiàn)報道多樣，各位醫(yī)家根據(jù)其藥物對防治MIRI的作用機(jī)理有不同的見解，但對本病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識已日趨統(tǒng)一，認(rèn)為氧化應(yīng)激損傷、過度的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡為本病的發(fā)病機(jī)制。蒙藥在其漫長的發(fā)展過程中，形成了鮮明的地域特色和民族特色[32]。一方面蒙藥資源物種數(shù)量不但豐富且單品種蘊藏量較大，且絕大多數(shù)蒙藥材都來自于野生采集[33]。另一方面蒙藥材以生用為主，但部分蒙藥特定的炮制才能充分發(fā)揮藥效，炮制的輔料(牛奶、羊乳、酸奶汁等)、方法(涼制、熱制、奶制、烈制等)具有多樣化[34-35]。另外，蒙古族人民在長期的實踐中，形成了完善的蒙醫(yī)藥理論。近年來在MIRI的防治上蒙醫(yī)藥逐漸發(fā)揮出了顯赫的優(yōu)勢，一方面研究者從蒙醫(yī)角度將蒙醫(yī)藥理論與蒙藥相結(jié)合探討蒙藥抗MIRI用藥的規(guī)律性及作用機(jī)理；另一方面現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的開展，為廣大研究者提供了有利的媒介，運用發(fā)達(dá)的醫(yī)療技術(shù)證實和闡釋了蒙醫(yī)藥防治MIRI的安全性及有效性。

但是，現(xiàn)階段采用蒙藥預(yù)處理MIRI的研究在深度、廣度等方面有所欠缺，蒙藥具有專用藥材的特性，單味藥及復(fù)方藥配伍化學(xué)成分的復(fù)雜性在藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、分子生物學(xué)的研究方面尚存在不足。其次，蒙醫(yī)藥由于受地域、文化、市場等方面的影響，使得蒙醫(yī)藥在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化等方面存在諸多問題。為了充分發(fā)揮蒙醫(yī)藥的民族特色，應(yīng)加強(qiáng)蒙藥本草文獻(xiàn)的研究，再充分利用先進(jìn)的實驗手段開展基礎(chǔ)實驗研究。另外，應(yīng)按照蒙醫(yī)藥學(xué)的理論，從生產(chǎn)實際出發(fā)，結(jié)合用藥實踐，制定科學(xué)全面、系統(tǒng)規(guī)范的蒙藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在今后的研究中應(yīng)將基礎(chǔ)實驗研究和臨床研究相結(jié)合，從而更充分地挖掘蒙醫(yī)藥的特色，轉(zhuǎn)向更深層次地探索蒙醫(yī)藥的作用機(jī)理。