顱痛寧顆粒治療偏頭痛的臨床價值分析

李倜，郭樹鵬*，張金閣，孫湜然，李光

(1.哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.黑龍江省濟仁藥業(yè)有限公司， 黑龍江 哈爾濱 150025；3.哈爾濱市第三中學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150078)

偏頭痛(migraine)是一種神經(jīng)血管性頭痛，其特征為陣發(fā)性神經(jīng)血管功能障礙，在于復(fù)發(fā)性一側(cè)或雙側(cè)頭痛。偏頭痛屬中醫(yī)頭痛范疇，首載于《內(nèi)經(jīng)》，稱之為“腦風(fēng)”，“風(fēng)氣循風(fēng)府而上，則為腦風(fēng)”。

國醫(yī)大師盧芳老師經(jīng)過數(shù)十年臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量川芎、蓽茇兩味中藥配伍治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛效果非常顯著，進一步制備成顆粒劑，取名為顱痛寧顆粒，于2004獲得國藥準字，并由黑龍江省濟仁藥業(yè)有限公司投產(chǎn)。盧芳老師認為偏頭痛和三叉神經(jīng)痛屬于兩種不同的疾病，證候表現(xiàn)雖不同，但基本病機相同，共同病機為“風(fēng)邪上犯頭面部”，現(xiàn)代研究三叉神經(jīng)血管學(xué)說也認為偏頭痛與三叉神經(jīng)系統(tǒng)的損害相關(guān)[1]。故采用同一方藥顱痛寧顆粒來治療偏頭痛，異病同治，執(zhí)簡馭繁，應(yīng)用于臨床取得顯著療效?，F(xiàn)將研究情況介紹如下。

1 臨床資料和方法

1.1 一般資料

病例來自于2017年01月—2018年12月在哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院腦病科門診就診的偏頭痛患者40例。

1.2 診斷標準

根據(jù)國際頭痛協(xié)會(IHS)的《國際頭痛疾患分類(第3版試用版)》(2013年)作為參考標準。其中分為無先兆性偏頭痛和先兆性偏頭痛，診斷標準分別為：

(1)無先兆偏頭痛

A、偏頭痛發(fā)作的時候滿足以下B-D標準的發(fā)作大于等于5次。B、偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時間為4～72 h不等。C、偏頭痛滿足以下條件當(dāng)中的2項：①一側(cè)或者兩側(cè)、或者整個頭部疼痛；②具有搏動的特點；③疼痛的程度為中度或者重度；④日常活動使偏頭痛加重，頭痛又會影響日常的生活。D、偏頭痛發(fā)生的時候有以下1項：①嘔吐、惡心；②畏聲、畏光。

(2)先兆偏頭痛

A、偏頭痛發(fā)作中滿足以下B和C，至少有2次。B、有先兆癥狀：包括言語和(或) 語言、運動、視覺、感覺等。C、滿足以下條件當(dāng)中的2項：①其中1種先兆癥狀呈進行性加重超過五 min，或者兩種以上癥狀進展性出現(xiàn)；②發(fā)作的先兆癥狀持續(xù)5～60 min；③發(fā)作時有1個先兆癥狀是單側(cè)；④出現(xiàn)先兆癥狀，繼而在1 h以內(nèi)出現(xiàn)偏頭痛。D、排除引起偏頭痛的其他疾病。

1.3 病例納入標準

①符合偏頭痛(先兆偏頭痛或無先兆偏頭痛)診斷標準的患者；②年齡在18～70歲之間； ③同意并能接受治療觀察者。

1.4 病例排除標準

①患者年齡在18歲以下和70歲以上的；②懷孕和哺乳的婦女；③患者不符合診斷標準；④有原發(fā)病，包括頭外傷、顱內(nèi)感染、腦血管瘤、食物藥物中毒、三叉神經(jīng)痛、全身其他系統(tǒng)性疾病等引起的頭痛；⑤患有同時心、肝、腎、血液系統(tǒng)、腫瘤等嚴重疾病，有精神障礙的人。

1.5 治療方案

納入病例的患者給以顱痛寧顆粒(黑龍江省濟仁藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字B20040012)，每次8 g，每日3次口服。服藥時間為1個月，試驗結(jié)束后隨訪。服藥期間禁食用辛辣油膩食物，飲食宜清淡。

1.6 觀察指標

偏頭痛發(fā)作次數(shù)：觀察1個月內(nèi)發(fā)作的次數(shù)。注意：如果頭痛在上次緩解后48 h內(nèi)重新出現(xiàn)，應(yīng)視為1次發(fā)作。

偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間：1個月內(nèi)平均發(fā)作的持續(xù)時間，偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時間是偏頭痛從開始到停止的時間。如果偏頭痛患者在發(fā)作時入睡，在醒后消失，那么偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時間應(yīng)該從發(fā)作開始到醒來時這一時間段來計算。

偏頭痛發(fā)作天數(shù)：1個月內(nèi)發(fā)作的累積天數(shù)。1天內(nèi)只要發(fā)作偏頭痛，時間的長短不論，也累計1天。

1.7 療效判定標準

偏頭痛療效評定標準根據(jù)發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作天數(shù)制定如下：治愈：治療當(dāng)中無偏頭痛癥狀出現(xiàn)；顯效：治療當(dāng)中偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作天數(shù)減少50%以上；有效：治療當(dāng)中偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作天數(shù)減少20%～50%；無效：治療當(dāng)中偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作天數(shù)減少20%以下。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

2 研究結(jié)果

2.1 偏頭痛治療后療效

使用顱痛寧顆粒治療1個月后觀察患者在療效判定上，均有明顯的改善，總有效率為92.5%(見表1)。

表1 偏頭痛治療后療效(例)

2.2 偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作天數(shù)治療前后比較

治療后與治療前相比，患者偏頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；偏頭痛發(fā)作天數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 治療前后偏頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作天數(shù)

注：與治療前比較，▲P<0.05

3 討論

盧芳老師認為頭痛多因六淫之邪上犯清空，痰瘀痹阻腦絡(luò)所致。風(fēng)為六淫之首，百病之長，風(fēng)為陽邪，其性走上，巔頂之上，惟風(fēng)可到，故以風(fēng)邪為主，夾雜他邪，無論外感內(nèi)傷之頭痛，均可從風(fēng)而論治。在治療上，除辨證論治恰當(dāng)選藥之外，還很重視藥物的用量，在汲取各家之長以后，獨辟出一條自己的新路子，其處方特點是“藥味少而精，藥量大而驚”，主張?zhí)幏剿幬恫灰诉^多，因為中藥有性味不同，升降浮沉歸經(jīng)之別，同時還有相畏、相殺、相反，如用藥味多，互相牽制，降低藥效。顱痛寧顆粒由川芎、蓽茇二味中藥組成，充分體現(xiàn)盧芳老師用藥之特點。

川芎(Ligusticum chuanxiong)《本草綱目》記載“頭痛必用川芎”，現(xiàn)代研究表明，川芎入腦成分包括：洋川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯I和川芎嗪等。川芎提取物具有明顯的抗偏頭痛作用[2]，其中屬洋川芎內(nèi)酯I(Senkyunolide I，SEI)效果最優(yōu)。洋川芎內(nèi)酯類化合物是其主要活性成分[3]，SEI既能入血漿又能入腦脊液[4-5]。此外，SEI在水中的平衡溶解度較高水溶性好，相對分子質(zhì)量較小，表觀油水分配系數(shù)適中，經(jīng)口服給藥后易于腸吸收能迅速入血，并能快速透過血腦屏障入腦，在腦組織中發(fā)揮作用[6-8]。

川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)是川芎提取物中生物堿的代表成分[9]。TMP具有擴張腦血管、抗血小板聚集、保護肝腎、保護神經(jīng)及抗腫瘤等藥理作用[10]。TMP是一種具鈣通道阻滯劑活性的中藥單體成分，其鈣拮抗作用不僅對平滑肌有效，還對心腦血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)有作用，進而能夠起到治療偏頭痛作用[11]。

蓽茇(PiperlongumL．)查證現(xiàn)存《肘后備急方》《圣濟總錄》《普濟方》等醫(yī)籍記載只用“蓽茇”一味藥搐鼻治療偏頭痛，從鼻腔給藥可以達到迅速止痛的目的。裴印權(quán)[12]研究發(fā)現(xiàn)蓽茇流浸膏具有顯著的中樞神經(jīng)抑制有用，如抗驚厥、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和加強硫噴妥鈉的催眠效果的作用。Vedhanayaki等[13]評價不同劑量蓽茇根粉對小鼠受化學(xué)刺激和大鼠受熱刺激的止痛效果。布洛芬及高劑量組均可以使小鼠化學(xué)刺激的扭體指數(shù)降低一半；各劑量組都只能使大鼠熱刺激的反應(yīng)時間降低6%，而噴他佐辛則可以完全抑制小鼠對熱刺激的反應(yīng)。結(jié)果說明蓽茇是一種具有微弱的阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥，而不是非甾體抗炎藥。現(xiàn)代研究表明，蓽茇入腦成分包括：胡椒堿、蓽茇酰胺和Δα，β-二氫蓽茇明寧堿。近年來對蓽茇治療偏頭痛的有效成分研究主要集中在胡椒堿和蓽茇酰胺。

川芎、蓽茇是治療頭痛的常用中藥，二者配伍均可祛風(fēng)行氣活血祛瘀，為了確定二者配伍治療偏頭痛的最佳比例與劑型，我們對古代醫(yī)家運用川芎-蓽茇藥對治療頭風(fēng)病的經(jīng)驗進行了整理，結(jié)果如下：川芎散(《普濟方》，散劑，3∶1，治療頭風(fēng))；川芎止痛湯(《新中醫(yī)》，湯劑，2∶1，治療偏頭痛、三叉神經(jīng)痛)；一粒金搐鼻散(《丹溪心法》，散劑，3∶2，治療偏頭痛)；香芎丸(《楊氏家藏方》，丸劑，40∶1，治療風(fēng)氣上攻，頭目昏痛，身體倦怠)?？梢钥闯?，古人在治療頭風(fēng)病時川芎、蓽茇二藥比例以接近2∶1的情況最多；在給藥劑型上以散劑為多，達到50%。故確定“川芎-蓽茇”藥對配伍的最佳比例與給藥劑型為散劑(2∶1)。而顱痛寧顆粒中川芎、蓽茇二藥比例恰為2∶1。

《名醫(yī)別錄》謂川芎能“除腦中冷動，面上游風(fēng)去來，目淚出，多涕唾，忽忽如醉?！北R芳老師認為這一描述酷似偏頭痛發(fā)作時的臨床表現(xiàn)，故顱痛寧顆粒方中重用川芎，川芎辛溫芳香，入少陽經(jīng)，性善走散，走而不守，可上行頭目，下達血海，外徹皮毛，旁通四肢，雖入血分，又能行氣，有“血中氣藥”之稱，為祛風(fēng)止痛之佳品，故以川芎為君藥；蓽茇辛熱溫散，善溫中散寒、行氣止痛，治療寒邪外凝、火郁于內(nèi)的頭痛、牙痛，李時珍認為“蓽茇為頭痛、鼻淵、牙痛要藥，取其辛熱能入陽明經(jīng)散浮熱也”。 方中作為臣藥取其辛散止痛之效。血之雍者，必賴辛為之散，二藥配對，辛香走散，川芎偏活血，蓽茇偏行氣，二者一氣一血，并力上行，相須為用，以此配伍，共奏疏風(fēng)散寒，活血止痛之功。

4 展望

偏頭痛是一種常見類型的頭痛，中醫(yī)辨證施治具有明顯優(yōu)勢。現(xiàn)取“異病同治”之法使用顱痛寧顆粒治療偏頭痛，擴展藥物的適應(yīng)癥范圍，前期研究證實顱痛寧顆粒治療偏頭痛效果顯著，體現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)治療方面的優(yōu)勢。今后我們將擴大樣本量進一步驗證顱痛寧顆粒治療偏頭痛的療效，對顱痛寧顆粒進行成分和靶點分析，收集偏頭痛的相關(guān)靶點，運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，得到二者交集靶點的相關(guān)通路，預(yù)測顱痛寧顆粒通過哪些化學(xué)成分作用于哪些信號通路，為進一步闡釋顱痛寧顆粒治療偏頭痛的藥理機制提供了理論依據(jù)，同時探討“川芎-蓽茇”藥對的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和配伍機制。