壽胎丸聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗總結(jié)

袁愛倩，趙粉琴

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指女性與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)病率約為1%～3%[1]。RSA病因多種多樣，仍有約50%的RSA患者病因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)[2]。RSA的病因包括染色體異常、解剖異常、感染因素、內(nèi)分泌代謝異常、生殖免疫異常及血栓前狀態(tài)等[3]。近幾年，基于循證醫(yī)學(xué)的研究，在治療抗磷脂綜合征過程中使用阿司匹林和低分子肝素等可有效改善RSA的妊娠結(jié)局，但仍有約50%的患者病因不明[4]。

1 RSA與血栓前狀態(tài)

近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，血栓前狀態(tài)(PTS)與RAS密切相關(guān)[5]。PTS是指多種原因引起的凝血和抗凝血系統(tǒng)、纖溶和抗纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙所致的血栓易形成的一種病理過程，婦女懷孕后隨著孕激素水平的上升會導(dǎo)致孕婦體內(nèi)血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，同時血栓前狀態(tài)使孕婦在懷孕期間容易在子宮內(nèi)膜血管中形成微小血栓，血液供應(yīng)受阻，導(dǎo)致胚胎缺血缺氧，從而導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。有研究表明[6]，D-二聚體升高提示血栓前狀態(tài)可能，早期藥物干預(yù)可影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局。另有研究表明[7]，部分URSA患者表現(xiàn)為D-二聚體升高及子宮動脈血流異常，因此，降低患者機體D-Dimer水平，有利于降低患者高凝狀態(tài)，進而減少血栓形成。

目前尚缺乏規(guī)范的PTS診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多采用阿司匹林、低分子肝素等藥物進行治療。阿司匹林抑制環(huán)氧酶，減少血栓素A2生成，抑制血小板聚集并防止血栓形成。低分子量肝素(LMWH)是通過化學(xué)分離普通肝素制備的一種短鏈制劑，與普通肝素相比較，其對因子Xa和XⅡa的抑制作用強于對Ⅱa因子，且對血小板的影響較?。辉僬咭蚱浞肿恿啃《^少受血小板因子4的抑制從而發(fā)揮更強的抗凝作用；此外，低分子肝素還具備生物利用度高且半衰期長的特點。以上作用最終改善胎盤微循環(huán)并緩解胎兒缺氧狀態(tài)。

2 RSA與免疫失衡

免疫細胞失衡誘發(fā)的母體免疫不耐受與 URSA的發(fā)生密切相關(guān)，其中Thl/Th2平衡和Thl7/Treg平衡是生理妊娠兩個最重要的平衡體系[8-9]。調(diào)節(jié)性T細胞能夠分泌IL-10和TGF-8，抑制Thl和Thl7介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Thl/Th2和Thl7/Treg的比例失衡是URSA免疫異常的重要因素[10-11]。吳培莉報道[12]目前對于免疫性反復(fù)流產(chǎn)患者多用免疫細胞或免疫球蛋白輸注治療，均取得一定療效。糖皮質(zhì)激素可抑制子宮內(nèi)膜NK細胞的數(shù)量和活性，同時抑制樹突狀細胞對T細胞免疫的激活作用，抑制Thl型免疫，促進Th2型免疫，并能增加Treg細胞的生成進而促進免疫耐受[13]。低劑量使用，也取得一定療效。環(huán)孢素A(CsA)CsA可以上調(diào)絨毛滋養(yǎng)細胞CXC趨化因子受體4(CXCR4)和CXC趨化因子配體12(CX CL12)，促進胚胎滋養(yǎng)層細胞和母體蛻膜細胞建立，達到保胎的目的。

3 古代醫(yī)學(xué)對RSA的認識

根據(jù)RAS相關(guān)病史及臨床特點，本病當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇，歷代醫(yī)家專門對本病有較詳細的論述?！吨T病源候論》記載：“若血氣虛損者……所以致胎數(shù)墮”。巢元方首次提出“數(shù)墮胎”的病名，并提到數(shù)墮胎的基本病機是氣血虧虛?！毒霸廊珪D人規(guī)》云：“所以屢見小產(chǎn)墮胎者……而下次之墮，必如期復(fù)然”。認識到數(shù)墮胎有“應(yīng)期而下”的特點?！吨T病源候論》記載：“若其母有疾以動胎，治母則胎安；若其胎有不牢固……治胎則母瘥”。指出滑胎的病因主要包含母體因素和胎兒因素兩個方面。若母體出現(xiàn)脾虛、腎虛、肝郁、氣血虛弱等證均可導(dǎo)致其沖任不固，胎失所養(yǎng)。胎元之氣基于母體胞宮，若父母先天之精不足，兩精雖能相合，但因其先天稟賦不足，易致胚胎損傷不能成形，或雖能成形卻易損，最終屢孕屢墮。宋代《女科百問》記載：“設(shè)若下血腹痛……致令胎墮……可預(yù)服杜仲丸(杜仲、續(xù)斷)”。首次提出了“預(yù)培其損”理論在治療滑胎中的意義，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)未病先防的治療原則。張介賓亦在《景岳全書》中提到：“凡治墮胎者……而預(yù)培其損”，并創(chuàng)立了胎元飲、泰山磐石散等有效方劑并沿用至今。此外，清代醫(yī)家王清任提出少腹逐瘀湯可以治療血瘀所致的滑胎。羅元愷教授進行多次臨床研究并推崇用“滋腎育胎丸”治療腎氣虛或脾腎虛弱之滑胎，韓百靈教授亦根據(jù)腎陰不足引起的滑胎創(chuàng)制“育陰靈”，均廣泛應(yīng)用于臨床且療效甚為滿意。

“壽胎丸”源自清代醫(yī)家張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，是治療婦女滑胎的經(jīng)典處方。原方記載：菟絲子(四兩，炒燉)，桑寄生(二兩)，川續(xù)斷(二兩)，真阿膠(二兩)。其中菟絲子補腎固精，既可補陽，又能滋陰，且溫而不燥，補而不滯，為平補腎之陰陽之要藥，“且男女生育皆賴腎臟作強，菟絲子大能補腎，腎旺自能蔭胎也”。張錫純云：“愚于千百昧中藥中，得一最善治流產(chǎn)之藥，乃菟絲子是也”。桑寄生補肝腎、強筋骨，起養(yǎng)血固沖安胎之功?！侗静萁?jīng)疏》曰：“桑寄生……不寒不熱……血盛則胎安”。續(xù)斷補肝腎、強筋骨，止血安胎。阿膠滋陰潤燥，補腎養(yǎng)血，兼能止血安胎。四藥合用共奏滋陰補腎、養(yǎng)血安胎之功效，也體現(xiàn)了陰中求陽、陽中求陰的補腎法則，“陽得陰助而生化無窮”、“陰得陽升而泉源不竭”，故壽胎丸為補腎安胎的首選方劑。

4 臨床驗案

4.1 驗案1

楊某，女，34歲，已婚。既往自然流產(chǎn)4次(孕6～7周自然流產(chǎn)，曾給予孕酮保胎治療，均未見效)，曾做抗精子抗體、封閉抗體、抗核抗體等相關(guān)免疫檢查、凝血功能檢測及染色體檢查均未見異常。此次停經(jīng)30天，自測尿HCG(+)，于2018年9月20日來我院門診就診。LMP：2018年8月21日。查β-HCG：1241 mIU/mL，P：22.08 ng/mL，E2：189.5 pg/mL。甲功：TSH 6.5 uIU/mL,甲狀腺球蛋白抗體(+)?；颊呔o張焦慮，害怕再次流產(chǎn)，希望給予中西醫(yī)結(jié)合保胎治療。自覺腰骶部酸困，身倦乏力，手心發(fā)熱，咽癢咳嗽，飲食可，睡眠可。舌淡，苔薄黃，脈細滑。西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；中醫(yī)診斷：滑胎，辨證為脾腎虧虛，氣血不足之證。以補腎健脾，益氣養(yǎng)血為治則，給予壽胎丸加減。處方：黃芪30 g，槲寄生15 g，鹽菟絲子15 g，續(xù)斷24 g，阿膠10 g，玄參12 g，白芍15 g，麥冬15 g，牡丹皮12 g，麩炒白術(shù)15 g，太子參12 g，鉤藤18 g(后下)，蜜紫菀12 g，蜜百合30 g。共7劑，水煎200 mL，2次/日，飯后半小時溫服。黃體酮注射液20 mg 肌肉注射 2次/日，戊酸雌二醇2 mg 口服 3次/日，強的松5 mg 口服 1次/日，低分子肝素鈉4 000萬單位，肌肉注射 1次/日，葉酸片0.4 mg口服 1次/日，維生素E 100 mg口服 2次/日，優(yōu)甲樂1片/次/日。囑患者暢情志，避免過度緊張，規(guī)律作息，避免勞累。二診(2018年9月27日)：咳嗽癥狀消失，口干，大便稀，舌淡紅，苔淡白，脈細滑。復(fù)查β-HCG：12 227 IU/mL，P：30.45 ng/mL，E2：197.60 pg/mL。婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊為17 mm×12 mm，未見胚芽組織)。在原方基礎(chǔ)上去玄參、蜜紫菀，加生地黃20 g，陳皮9 g。繼服10劑，囑患者少量多次服用。余治療暫不做調(diào)整，囑患者避免憂慮情緒，注意飲食營養(yǎng)攝入，保證胎兒發(fā)育正常。三診(2018年10月8日)：精神尚可，手心發(fā)熱，厭食油膩，大便稀，夜間睡眠差。舌紅，苔淡白，脈沉。復(fù)查β-HCG：52 028 IU/mL，P：25.52 ng/mL，E2：310.50 pg/mL。婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊為28 mm×25 mm，胚芽長約7 mm，可見胎心管搏動)。在原方基礎(chǔ)上去炒白術(shù)，加炒白扁豆 12 g，陳皮 12 g。繼服10劑，余治療不變。四診(2018年10月18日)：訴腹部隱痛，心悸。舌淡紅，苔白，脈細弦。查β-HCG：92045 IU/mL，P：30.84 ng/mL，E2：544.50 pg/mL；凝血功能正常。婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊大小33 mm×21 mm，胚芽長約18 mm)。提示胚胎發(fā)育良好，在原方基礎(chǔ)上加鹽補骨脂15 g，麩炒白術(shù)15 g，繼服10劑。囑其按時服藥，不宜過度勞累。五診(2018年11月1日)：精神稍差，夜間睡眠差。查婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊大小46 mm×27 mm，內(nèi)見一基本成型胎兒，頂臀長31 mm，胎心搏動可見)。上方繼服10劑。停強的松，其余用藥繼續(xù)。給予參芪五味子寧心安神，囑其按時服藥，放松心情，不宜過度勞累。此后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院定期產(chǎn)檢，復(fù)查甲功及凝血，妊娠足月分娩。

4.2 驗案2

楊某某，女，27歲，已婚，教師，因自然流產(chǎn)4次，停經(jīng)43天，咽癢咳嗽3天，于2019年1月10日初診。LMP：2018年11月28日，自測尿HCG(+)。自訴近3年自然流產(chǎn)4次，每次均于停經(jīng)60多天出現(xiàn)陰道流血，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行保胎治療后無效。流產(chǎn)后曾做相關(guān)免疫及染色體檢查未見異常。今日于我院門診查β-HCG：9991 mIU/mL，P：33.51 ng/mL，E2：123.1 pg/mL；甲功：TSH 5.1 uIU/mL,甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)(+)。婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊為14 mm×13 mm×13 mm，未見胚芽組織)。癥見小腹墜脹隱痛，疲乏無力，咳嗽，面色萎黃，惡心、嘔吐，食欲差，睡眠可。舌淡紅，苔白，脈細。中醫(yī)診斷：滑胎。西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。辨證為脾腎虧虛證。以補腎健脾，益氣養(yǎng)血為治則，予以壽胎丸加減。處方：黃芪30 g，槲寄生15 g，鹽菟絲子15 g，續(xù)斷15 g，阿膠10 g，白芍12 g，牡丹皮12 g，麩炒白術(shù)15 g，太子參12 g，鉤藤18 g(后下)，紫蘇葉9 g，竹茹10 g，炒谷芽15 g，陳皮12 g。共7劑，水煎200 mL，2次/日，飯后半小時溫服。黃體酮注射液20 mg肌肉注射2次/日，戊酸雌二醇2 mg口服 3次/日，低分子肝素鈉4 000萬單位，肌肉注射1次/日，葉酸片0.4 mg口服1次/日，維生素E 100 mg口服2次/日，給予優(yōu)甲樂1/2片/次/日。囑患者少食多餐，避免過度緊張，規(guī)律作息。二診(2019年1月17日)：孕50天，訴咳嗽癥狀消失，惡心癥狀緩解，心情煩悶，燥熱不適。復(fù)查β-HCG：>10 000 mIU/mL，P：28.11 ng/mL，E2：150.9 pg/mL；婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊為16 mm×20 mm×21 mm，胚芽長6 mm，可見胎心管搏動)。在上方基礎(chǔ)上去紫蘇葉，加酒黃芩 18 g，苧麻根 15g。繼服7劑。三診(2019年1月24日)：孕57天，惡心癥狀消失，食欲差，復(fù)查β-HCG：39 910 mIU/mL，P：33.98 ng/mL，E2：197.1 pg/mL；婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊為27 mm×18 mm×24 mm，胚芽長17 mm，可見胎心管搏動)。前方加砂仁6 g繼服7劑。四診(2019年1月31日)：孕64天，患者自述無特殊不適，復(fù)查β-HCG：47404 mIU/mL，P：27.07 ng/mL，E2：235.1 pg/mL；婦科彩超示：宮內(nèi)早孕(妊娠囊為46 mm×36 mm×20 mm，胚芽長33 mm，可見胎心管搏動)。復(fù)查凝血及甲功。五診(2019年2月14日)：孕78天，訴無腹痛及陰道流血等癥，食欲較前好轉(zhuǎn)，查產(chǎn)科彩超(NT)提示胎兒發(fā)育良好。故停用低分子肝素及戊酸雌二醇片，停用中藥，給予阿司匹林 50 mg/次,1次/日，囑其定期產(chǎn)檢?；颊咴?4周復(fù)診，一般情況良好，胎兒發(fā)育正常。

5 病案分析

對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，目前普遍認為60%以上是由于免疫系統(tǒng)紊亂所致，約 80%不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫因素關(guān)系密切[14]。臨床常用免疫抑制劑、抗凝劑、靜脈用免疫球蛋白等進行治療[15]，最終防止血栓形成，避免再發(fā)流產(chǎn)。

中醫(yī)學(xué)認為屢孕屢墮，損傷胎元，沖任虛損，再加上思慮過度,日久損傷肝脾，故給予白術(shù)、黨參健脾益氣，以后天養(yǎng)先天，氣血得充，沖任調(diào)和方可攝胎；杜仲滋肝腎、強健骨，壽胎丸中加入以上三味，使得脾腎同調(diào)、氣血同補，使安胎之效更為顯著。桑寄生抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環(huán)。現(xiàn)代藥理研究表明[16]菟絲子中黃酮類成分可以改善下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)作用，通過增強垂體及卵巢對LRH及LH的反應(yīng)性，進而改善女性生殖內(nèi)分泌功能紊亂狀態(tài)。阿膠有糾正貧血的功能，能改善微循環(huán)，可在一定程度上改善血液黏滯狀態(tài)。杜仲可增強機體免疫功能，對細胞免疫具有雙向調(diào)整作用，可使子宮自主收縮功能減弱，對子宮收縮有拮抗作用。上述案例所述滑胎主因脾腎兩虛，氣血不足致沖任不固，但臨床表現(xiàn)不盡相同，根據(jù)患者具體癥狀在補益脾腎氣血的同時適當(dāng)加用滋陰清熱、養(yǎng)血和血之品。中醫(yī)學(xué)認為，腎為人體先天之本，脾為后天之本，其與人體正氣的盛衰密切相關(guān)，補腎健脾法治療有助于提高患者機體免疫力，從而達到標(biāo)本兼治的目的。近代醫(yī)家在古人論述滑胎的基礎(chǔ)上，通過數(shù)十載的臨床研究，明確腎虛是滑胎的根本原因。有研究表明補腎中藥中有效成分對機體免疫功能有一定作用，且補腎安胎藥中所含有的維E成分能夠抑制子宮平滑肌的收縮，維持子宮內(nèi)環(huán)境平衡，有利于子宮的生長發(fā)育。

本文收集習(xí)慣性流產(chǎn)患者甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)陽性，甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)陽性一方面導(dǎo)致甲狀腺素合成不足，另一方面提示機體存在免疫功能不良，T細胞功能異常，導(dǎo)致蛻膜層微小血管血栓形成，導(dǎo)致胚胎局部血供不足，最終流產(chǎn)。徐婉妍等研究發(fā)現(xiàn)[17]習(xí)慣性流產(chǎn)與血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)。血液凝血功能及纖溶活性異常使血液處于高凝狀態(tài)，進而子宮和胎盤組織發(fā)生纖維蛋白沉積，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足使胎盤局部形成梗死灶，最終導(dǎo)致胚胎供氧不足而死亡[18]。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫因素可能占主導(dǎo)地位，雖然目前研究表明抗精子抗體、封閉抗體、抗核抗體等抗體陽性的免疫因素導(dǎo)致流產(chǎn)，但是其他免疫功能紊亂也會導(dǎo)致習(xí)慣性流產(chǎn)。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[19]，臨床上治療習(xí)慣性流產(chǎn)不管病因是否明確，都可以聯(lián)合使用低分子肝素與低劑量阿司匹林，其臨床效果顯著且安全性高。在中藥湯劑的基礎(chǔ)上適時應(yīng)用低分子肝素改善微循環(huán)，戊酸雌二醇促進滋養(yǎng)細胞增生，促進胚胎發(fā)育，強的松免疫抑制，最終保胎成功。