中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)對(duì)腫瘤基因治療的臨床價(jià)值

周杰，楊麗惠，李泉旺

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

現(xiàn)今腫瘤的發(fā)生機(jī)制從分子層面可概述為以下假說(shuō)：染色體易位、基因突變、干細(xì)胞起源和表觀遺傳調(diào)控等，其中實(shí)驗(yàn)證據(jù)較多集中在基因點(diǎn)突變、缺失、甲基化水平、擴(kuò)增和易位變化上[1]。研究發(fā)現(xiàn)，一切腫瘤細(xì)胞發(fā)生的重要分子層面原因是DNA序列的變異，證實(shí)了腫瘤的本質(zhì)是基因組疾病。無(wú)限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和失控性生長(zhǎng)等生物學(xué)特征揭示了機(jī)體遺傳變異是腫瘤發(fā)病的必備條件[2]，基于分子遺傳學(xué)研究的基因治療成為新時(shí)期抗擊腫瘤的重要手段。

“體質(zhì)”的中醫(yī)學(xué)概念是指“人體生命過(guò)程中,在先天稟賦和后天獲得的基礎(chǔ)上所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對(duì)穩(wěn)定的固有特質(zhì)”[3]，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“壯人無(wú)積,虛人則有之”揭示了體質(zhì)在腫瘤疾病中的關(guān)鍵作用?；蜃鳛榛具z傳單位通過(guò)自我復(fù)制保持先天遺傳特征，又受內(nèi)在或外界環(huán)境影響發(fā)生突變和變異，遺傳信息與環(huán)境因素相互作用是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的原因。體質(zhì)與基因均受“先天”和“后天”因素調(diào)控，帶有個(gè)體化特征，是人體最基本的環(huán)境和腫瘤潛藏的土壤，兩者具有緊密相關(guān)性。識(shí)別兩者的關(guān)系，辨識(shí)體質(zhì)并對(duì)其加以調(diào)整改善，或可通過(guò)影響基因?yàn)橹嗅t(yī)在腫瘤領(lǐng)域的防治及個(gè)體化診療提供新的思路。

1 基因治療

1.1 基因治療在腫瘤學(xué)科的應(yīng)用

基因治療是為糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，通過(guò)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將正常外部基因?qū)氚屑?xì)胞的生物療法[4]。二十年來(lái),人類基因組學(xué)經(jīng)過(guò)不斷探索發(fā)現(xiàn)，腫瘤是由個(gè)體基因組中的體細(xì)胞畸變介導(dǎo)而來(lái)，從而衍生出基因治療應(yīng)用于腫瘤學(xué)科的價(jià)值與方法，包括將遺傳物質(zhì)通過(guò)病毒(或細(xì)菌)和非病毒載體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)；對(duì)腫瘤細(xì)胞或免疫系統(tǒng)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)；干預(yù)腫瘤微環(huán)境等，以減少血管生成或增強(qiáng)腫瘤抗原性，使免疫系統(tǒng)更好的識(shí)別腫瘤并實(shí)現(xiàn)精確打擊[5]?，F(xiàn)階段腫瘤基因治療的類型主要集中在抑癌基因、免疫調(diào)節(jié)、自殺基因、基因沉默、抑制腫瘤血管生成等方面[6]。腫瘤的發(fā)生過(guò)程至少有兩種或兩種以上癌基因參與，多種原癌基因激活或抑癌基因失活是造成腫瘤異常增殖的原因[7]，故在此基礎(chǔ)上發(fā)展出基因靶向藥物和基因替代療法。臨床上，以吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺釣榇淼睦野彼峒っ敢种苿┦欠伟┲匾陌邢蛑委熕幬铮磺字閱慰褂糜贖er-2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌的治療；西妥昔單抗用于K-ras野生型而無(wú)BRAF突變的患者；伊馬替尼用于慢性髓性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤，以上藥物在基因檢測(cè)的指導(dǎo)下作為二、三線治療方法均取得了顯著療效。對(duì)于P53基因突變致功能喪失引起的腫瘤，可通過(guò)腺病毒等載體把野生型P53基因轉(zhuǎn)入此類患者細(xì)胞內(nèi)[8]，通過(guò)基因替代療法重獲抑癌基因以達(dá)到控制腫瘤的效果?；蛑委熤械拿庖哒{(diào)節(jié)是通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織目的的治療方法[9]，包括非特異性免疫刺激劑，較成功的有卡介苗用于膀胱灌注治療膀胱癌，以及左旋咪唑和5-氟尿嘧啶聯(lián)用治療結(jié)腸癌[10]；腫瘤疫苗，如樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，Sipuleucel-T疫苗已被臨床應(yīng)用于無(wú)癥狀或癥狀輕微的、轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌的治療[11]；過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法(ACT)，即將供體的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移給受體以增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能，從而殺傷體內(nèi)腫瘤細(xì)胞[12]；單克隆抗體，如被譽(yù)為免疫神針的PD-1和PDL-1單抗，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗又無(wú)其他有效治療方法的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，如非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌等的治療方面均取得了較好療效。

1.2 基因治療面臨的問(wèn)題

基因治療在腫瘤領(lǐng)域的研究勢(shì)頭強(qiáng)勁并取得了一系列成效，但仍面臨一些不可忽視的問(wèn)題：①基因治療后的副作用，如發(fā)熱、流感樣癥狀，白細(xì)胞減少，輕度暫時(shí)性貧血等[13]；②逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體介導(dǎo)病毒整合到宿主正?；蚪M中，從而可能引起繼發(fā)惡性腫瘤的突變事件；③因基因治療出現(xiàn)耐藥引起的腫瘤復(fù)發(fā)和生存期縮短[14];④由于腫瘤缺乏靶向性或存在安全性問(wèn)題，使基因難以安全、高效地導(dǎo)入腫瘤治療部位，增加治療毒性并降低預(yù)期效果[15]；⑤基因治療所靶向的目標(biāo)應(yīng)具有殺傷癌細(xì)胞而不傷害宿主細(xì)胞的特異性[6]，如何提高其安全性、特異性和靶向性依然是需要不斷攻克的難題。把握基因治療與體質(zhì)辨識(shí)間的相關(guān)性，通過(guò)改善體質(zhì)調(diào)控基因變化，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，或可為彌補(bǔ)基因治療缺陷提供新思路，對(duì)腫瘤個(gè)體化預(yù)防、治療、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均具有重要意義。

2 體質(zhì)學(xué)說(shuō)與體質(zhì)辨識(shí)

2.1 體質(zhì)學(xué)說(shuō)

《靈樞·壽夭剛?cè)帷氛f(shuō):“人之生也,有剛有柔,有弱有強(qiáng),有短有長(zhǎng),有陰有陽(yáng)”，表明古人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)先天稟賦強(qiáng)弱對(duì)個(gè)體的影響。《靈樞·五變》說(shuō):“肉不堅(jiān),腠理疏,則善病風(fēng)”“五臟皆柔弱者,善病消癉”“小骨弱肉者,善病寒熱”“粗理而肉不堅(jiān)者,善病痹”，證明了不同體質(zhì)均有其易感的發(fā)病因素，并易于形成某類病癥。章楠曾指出:“病因癥狀雖同,而稟質(zhì)強(qiáng)弱不同,則治法自殊”[16]。關(guān)于體質(zhì)的分類有以下說(shuō)法：王琦教授認(rèn)為體質(zhì)狀態(tài)在一定程度上反映正氣的盛衰,正氣的強(qiáng)弱是人體是否發(fā)病的決定因素,個(gè)體體質(zhì)的差異性可導(dǎo)致個(gè)體對(duì)某些致病因素有著易感性,或?qū)δ承┘膊∮兄净夹?、傾向性，他經(jīng)過(guò)大量流行病學(xué)調(diào)查分析,以臟腑氣血陰陽(yáng)的盛衰為依據(jù),將體質(zhì)具體分為九種，即平和質(zhì)、陰虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)[3]。何裕民教授將人類個(gè)體發(fā)育生長(zhǎng)的過(guò)程中，形成個(gè)體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、形態(tài)特征、活動(dòng)代謝以及機(jī)能狀態(tài)等諸多方面相對(duì)穩(wěn)定的特殊性稱之為體質(zhì)。生理上，個(gè)體對(duì)機(jī)能代謝及外界刺激的反應(yīng)都存在顯著性差異；病理上，個(gè)體對(duì)致病病因和疾病易感性以及易罹性也存在顯著性差異。他從患者體型、臟腑的機(jī)能狀態(tài)和人體陰、陽(yáng)、氣、血、津液的多寡來(lái)辨識(shí)體質(zhì)并分為六類，即強(qiáng)壯型、虛弱型、偏寒型、偏熱型、偏濕型、淤遲型，并在此基礎(chǔ)上提出“A+B+C”的腫瘤治療“三套餐”,即:抑制腫瘤+扶助正氣+改善體質(zhì)。抑制腫瘤應(yīng)用驅(qū)邪法,并依據(jù)病邪性質(zhì)和部位不同制定不同的治法和方藥；扶助正氣主要以益氣、養(yǎng)陰、健脾、補(bǔ)腎為主；辨識(shí)體質(zhì)特征作出體質(zhì)類型的判斷,進(jìn)而對(duì)腫瘤辨證論治[17]?？镎{(diào)元教授把人群個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育中所形成的機(jī)能、代謝以及結(jié)構(gòu)上的差異性和特殊性稱為體質(zhì)現(xiàn)象,其差異性和特殊性決定了機(jī)體對(duì)某些致病因素或某種誘因具有易感性和發(fā)病的傾向性,同時(shí)也是決定疾病病位、病灶以及病變傾向的主要因素[18]，他把人類體質(zhì)分成六型，正常質(zhì)、燥紅質(zhì)、遲冷質(zhì)、倦晄質(zhì)、膩滯質(zhì)、晦澀質(zhì)，體質(zhì)類型不同者雖可能患上同種腫瘤，但由于個(gè)體體質(zhì)類型差異，病邪作用于機(jī)體的表現(xiàn)方式不同，使患者呈現(xiàn)出不同的癥與證。因此治療腫瘤要先辨體質(zhì)、再辨證，將調(diào)整病理體質(zhì)作為治療根本，在治質(zhì)的基礎(chǔ)上加入治證、治病的藥物。現(xiàn)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)綜合各家共識(shí)頒布了《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)、特稟質(zhì)等九類中醫(yī)體質(zhì)，為中醫(yī)體質(zhì)辯證在各學(xué)科中的規(guī)范診療提供了參考標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 各類體質(zhì)與腫瘤中醫(yī)病機(jī)的關(guān)系

平和質(zhì)即是氣血陰陽(yáng)無(wú)偏頗的健康體質(zhì)，是內(nèi)經(jīng)中所謂“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”的最佳狀態(tài)?！端貑?wèn)·舉痛篇》曰：“百病生于氣也”，提出了氣的失調(diào)是氣虛質(zhì)和氣郁質(zhì)形成的病理基礎(chǔ)。氣虛質(zhì)和陽(yáng)虛質(zhì)是氣與陽(yáng)氣受損使臟腑組織活動(dòng)減弱和御邪能力下降的病理體質(zhì)，導(dǎo)致血與津液的生化、運(yùn)行、固攝能力下降，且陽(yáng)虛不能溫化水液，造成病理產(chǎn)物堆積；氣郁質(zhì)是由于情志內(nèi)傷影響氣的流通，導(dǎo)致某些臟腑如肺、肝、胃、脾和經(jīng)絡(luò)的功能障礙，形成瘀血、痰飲，出現(xiàn)脹滿、疼痛等癥狀的病理體質(zhì)；血瘀質(zhì)指離經(jīng)之血瘀積于臟腑組織器官，在腹腔內(nèi)可形成“推之不移、按之疼痛、堅(jiān)硬有形”的塊狀物，即為癥積，又瘀阻肝脈，即見腹部青筋暴露；痰濕質(zhì)指臟腑輸布排泄水液的功能障礙，水液凝結(jié)于皮下、肌肉，使局部氣血運(yùn)行不暢凝聚為塊的病理體質(zhì)，如在乳房結(jié)為乳癖，在頸部結(jié)為癭瘤、瘰疬，在肢體聚為痰核，均是后期發(fā)為癥瘕的基礎(chǔ)；陰虛質(zhì)指因精、血、津液等物質(zhì)損耗和陰不制陽(yáng)，導(dǎo)致陰虛陽(yáng)亢的病理體質(zhì)，虛熱煉液成痰，津虧液少又致血液粘稠，運(yùn)行不暢，變?yōu)橛傺惶胤A質(zhì)是由先天遺傳造成的病理體質(zhì)，如過(guò)敏反應(yīng)、遺傳疾病、原發(fā)性免疫缺陷等，對(duì)外界環(huán)境適應(yīng)和抵御外邪的能力都較低。以上體質(zhì)類型除平和質(zhì)，均使臟腑機(jī)能活動(dòng)減弱，抗御邪氣能力下降，不能清除自身產(chǎn)物，惡性循環(huán)終致病理產(chǎn)物堆積不化，正是腫瘤形成的關(guān)鍵病機(jī)?！动兛菩牡眉吩? “癭瘤者, 非陰陽(yáng)正氣所結(jié)腫, 乃五臟瘀血濁氣痰滯而成也?！薄毒址桨l(fā)揮》對(duì)腫瘤也有 “自氣成積, 自積成痰”,“……又行痰挾瘀血, 遂成窠囊”的論述，都表明體質(zhì)偏頗是腫瘤疾病的關(guān)鍵成因，通過(guò)大量臨床與實(shí)驗(yàn)研究探索不同種類腫瘤形成與各類型體質(zhì)的相互關(guān)系，將為腫瘤疾病的中醫(yī)防治提供重要借鑒。

2.3 體質(zhì)辨識(shí)在腫瘤學(xué)科的應(yīng)用

體質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤的發(fā)病、傳變及預(yù)后具有個(gè)體差異性，先天遺傳因素在其中起決定作用，并受體質(zhì)影響對(duì)某些后天致病因素具有易感性。在人群中開展體質(zhì)辨識(shí)，對(duì)腫瘤“未病先防”的早期干預(yù)具有重要意義，并可指導(dǎo)腫瘤患者“既病防變”，制定個(gè)性化治療方案以促進(jìn)機(jī)體恢復(fù),遏制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”的長(zhǎng)期目標(biāo)，提高生活質(zhì)量。胡學(xué)軍等對(duì)151例原發(fā)性肝癌患者采用標(biāo)準(zhǔn)化中醫(yī)體質(zhì)分類量表進(jìn)行體質(zhì)辨識(shí)，結(jié)果顯示不同體質(zhì)類型與肝癌0kuda分期和TNM分期相關(guān)。如TNM分期中Ⅰ、Ⅱ期多以氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)為主，ⅢA期以氣虛質(zhì)和濕熱質(zhì)為主，ⅢB以上患者多為陽(yáng)虛(郁)質(zhì)、氣虛(郁)質(zhì)，故認(rèn)為，Ⅰ、Ⅱ期患者應(yīng)在“虛則補(bǔ)之”治則下予“健脾理氣”大法；ⅢA期患者應(yīng)在“標(biāo)本兼治”治則下予“健脾化濕”法，并適當(dāng)佐以清熱化濕藥物；ⅢB以上患者久病傷腎，在健脾理氣法上應(yīng)加用補(bǔ)腎陽(yáng)藥物，對(duì)原發(fā)性肝癌患者的中醫(yī)診治及調(diào)護(hù)具有普遍意義[19]。秦瞻對(duì)60例消化道腫瘤根治術(shù)后患者行中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)及調(diào)養(yǎng)，余60例給予內(nèi)科常規(guī)治療，結(jié)果顯示體質(zhì)辨識(shí)-調(diào)體組的胃腸道功能、體質(zhì)量變化情況及免疫學(xué)檢查結(jié)果均優(yōu)于常規(guī)組，治療有效[20]。張婷婷等對(duì)67例喉癌患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)分類，發(fā)現(xiàn)喉癌的發(fā)生與淤血質(zhì)、痰濕質(zhì)、虛性體質(zhì)三種主要類型相關(guān)，運(yùn)用“化痰祛瘀”法可指導(dǎo)喉癌的臨床治療[21]。戴紅芳等對(duì)20例肺癌化療后營(yíng)養(yǎng)不良患者行中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)，并結(jié)合辨識(shí)結(jié)果予中醫(yī)體質(zhì)調(diào)養(yǎng)聯(lián)合經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)支持治療，3個(gè)月后患者體質(zhì)辨識(shí)結(jié)果、癥狀及蛋白情況均較前改善，為患者化療耐受性和敏感性的提高準(zhǔn)備了營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)[22]。高奇峰將122例鼻咽癌患者隨機(jī)分為中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)組和常規(guī)組各61例，在常規(guī)放療基礎(chǔ)上，對(duì)體質(zhì)辨識(shí)組行中醫(yī)體質(zhì)劃分并予鼻咽沖洗湯中藥外用，常規(guī)組僅以生理鹽水沖洗，結(jié)果顯示體質(zhì)辨識(shí)組出院時(shí)間、康復(fù)滿意度、治療總有效率均高于常規(guī)組[23]。郭風(fēng)將46例惡性腫瘤患者通過(guò)中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)分為9種體質(zhì)類型，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別予不同類別以相應(yīng)的體質(zhì)治療方案，結(jié)果顯示患者一般情況較好，3年存活率達(dá)69.56%(32/46)、并發(fā)癥36.95%(17/46)、失眠率30.43%(14/46)[24]。以上研究結(jié)果表明，在惡性腫瘤的治療中進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)，形成個(gè)性化診療方案，對(duì)改善患者的癥狀及預(yù)后具有積極指導(dǎo)意義，值得臨床應(yīng)用及推廣。

3 基因治療與體質(zhì)辨識(shí)

3.1 基因治療與體質(zhì)學(xué)說(shuō)的結(jié)合點(diǎn)

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)在理論上與基因突變假說(shuō)具有一致性，具體體現(xiàn)在以下方面：①都源于“先天”并受“后天”因素調(diào)控?；蚴浅休d特定遺傳信息的DNA片斷，是遺傳物質(zhì)的基本單位，DNA復(fù)制過(guò)程中可能發(fā)生的突變?yōu)樯镞M(jìn)化和疾病演變提供了分子基礎(chǔ)。個(gè)體體質(zhì)的形成是諸多因素共同作用的結(jié)果，先天遺傳在其中起決定作用，使體質(zhì)保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，《活幼心書》有言:“……良由父精不足, 母血素衰而得……”，說(shuō)明父精母血即先天稟賦是體質(zhì)的先決條件。但這種穩(wěn)定又不是一成不變的，會(huì)受飲食、環(huán)境 、疾病和藥物等后天因素影響而發(fā)生不同程度改變。張仲景強(qiáng)調(diào)“服食節(jié)其冷熱酸苦辛甘”，即從飲食方面說(shuō)明顧護(hù)脾胃是影響體質(zhì)強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素。②都具有個(gè)體化特征，符合中醫(yī)“異病同治”原則。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)相同分期、分型、分級(jí)的腫瘤患者予以相同治療手段，其治療效果和預(yù)后卻有著顯著差異，這與個(gè)體攜帶的不同基因有關(guān)，表明建立個(gè)體化診療策略，形成個(gè)體化方案和技術(shù)是腫瘤診治的關(guān)鍵問(wèn)題[1]。中醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)是辨證論治，在其基礎(chǔ)上衍生出的“異病同治”是中醫(yī)理論的重要組成部分。王琦教授認(rèn)為,異病同治的要旨是辨證論治，并通過(guò)體質(zhì)的同一性來(lái)表現(xiàn)[25]。體質(zhì)是辨證論治的基礎(chǔ)，不同體質(zhì)類型的人因機(jī)體內(nèi)環(huán)境不同，受外界致病因素干擾后出現(xiàn)的反應(yīng)也不同，氣血陰陽(yáng)分布和病理產(chǎn)物清除對(duì)腫瘤形成及預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)也各有其影響。③都在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中起到重要作用。在基因治療出現(xiàn)后世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)的大量臨床試驗(yàn)中，有將近一半以上為腫瘤相關(guān)基因治療，成為生物醫(yī)藥的重要組成部分[26]。 ④都對(duì)“治未病”思想有重要臨床實(shí)踐意義。DNA測(cè)序和基因組技術(shù)的發(fā)展，能促進(jìn)基于百萬(wàn)人基因組和臨床信息數(shù)據(jù)支撐的腫瘤生物學(xué)研究，完善分子機(jī)制理論，為腫瘤在基因?qū)用娴念A(yù)防提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這與《丹溪心法》中“與其救療于有疾之后，不若攝養(yǎng)于無(wú)疾之先”，和《素問(wèn)·四季調(diào)神大論》中“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”的“治未病”思想不謀而合。體質(zhì)是決定個(gè)體差異、疾病易感、傳變預(yù)后的前提，是個(gè)體發(fā)病的基礎(chǔ)與條件，故可依據(jù)體質(zhì)特征尋找發(fā)病規(guī)律并進(jìn)行早期干預(yù)，是對(duì)“治未病”學(xué)說(shuō)具有重要意義的實(shí)踐方法。

3.2 體質(zhì)辨識(shí)在基因?qū)用娴膽?yīng)用

現(xiàn)代研究表明,幾乎所有藥物都是通過(guò)直接或間接影響人類基因的表達(dá)及表達(dá)產(chǎn)物而起效，中醫(yī)藥在腫瘤疾病的基礎(chǔ)研究及臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有確切治療作用，但其本身沒有改變核苷酸與氨基酸結(jié)構(gòu)的特性，可能的機(jī)制是在基因的表達(dá)、調(diào)控方面發(fā)揮作用[27]。孫占東等采用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)4種中醫(yī)體質(zhì)的差異表達(dá)基因進(jìn)行富集分析并整理結(jié)果，從系統(tǒng)生物學(xué)角度挖掘基因與體質(zhì)的相關(guān)性，結(jié)果表明基因表達(dá)的不同是中醫(yī)體質(zhì)形成的實(shí)質(zhì)，造成體質(zhì)對(duì)疾病易感性及傾向性的差異，介導(dǎo)了病理變化的產(chǎn)生[28]。黃羚等統(tǒng)計(jì)經(jīng)體質(zhì)辨識(shí)后71例三陰性乳腺癌患者的體質(zhì)分布情況，并用TOP2A基因檢測(cè)殘余腫瘤病理組織，結(jié)果表明三陰性乳腺癌以氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)和血瘀質(zhì)為發(fā)病的常見體質(zhì)，此類患者中 TOP2A基因表達(dá)呈正常或缺失狀態(tài)[29]。崔慶麗等收集并分析512例非小細(xì)胞肺癌患者的體質(zhì)情況和EGFR基因突變狀態(tài)，結(jié)果顯示9種體質(zhì)中以痰濕質(zhì)與濕熱質(zhì)患者的EGFR基因突變率最高，為非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)診療提供借鑒[30]。具有免疫功能的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)是具有抗原特異性與多態(tài)性的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)，在同卵孿生子以外的兩者體內(nèi)未見到相同的HLA，表明其可承載高度的個(gè)體遺傳信息，與疾病的產(chǎn)生與機(jī)體的免疫應(yīng)答有極其密切的關(guān)系，和中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)及”扶正除大疾“的治療原則有很多共性。高卓維使用SBT基因測(cè)序技術(shù)并進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)評(píng)定發(fā)現(xiàn)，HLA-B*58:01和DRB1*03:01可能是NPC易感關(guān)聯(lián)的致病基因,而HLA-A*11:01和DRB1*04:03可能是NPC易感關(guān)聯(lián)的保護(hù)基因；氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)可能是鼻咽癌患者的中醫(yī)易感體質(zhì)，平和質(zhì)可能是鼻咽癌的保護(hù)性體質(zhì)[31]。錢伯文從基因?qū)用嬲撌鲋嗅t(yī)藥防治腫瘤的機(jī)制，將中醫(yī)中藥治療腫瘤與基因治療腫瘤的思路聯(lián)系起來(lái)，預(yù)言二者在系統(tǒng)生物學(xué)和基礎(chǔ)上進(jìn)行整合,將為醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來(lái)革命性的變化[32]。劉赟等認(rèn)為，結(jié)構(gòu)研究向功能研究方式的轉(zhuǎn)變,和基因之間的相互聯(lián)系、相互作用，能反映基因組學(xué)與中醫(yī)藥在思維方法學(xué)上更多的的趨近特征,顯示出研究思路與方法相互滲透的可能性[33]。周小軍等以氣虛質(zhì)鼻咽癌高癌家系成員和正常質(zhì)鼻咽癌高癌家系成員、鼻咽癌患者為對(duì)照，用基因芯片及熒光定量PCR技術(shù)對(duì)DNA損傷修復(fù)基因進(jìn)行研究，結(jié)果表明：鼻咽癌高癌家系成員存在著特定的DNA損傷修復(fù)基因變化規(guī)律,氣虛狀態(tài)亦可影響DNA損傷修復(fù)基因變化[34]。張志新等研究發(fā)現(xiàn)，痰濕體質(zhì)甲狀腺癌組織中，BRAF基因突變陽(yáng)性率80%，而在非痰濕正常組織中BRAF基因突變陽(yáng)性率為0，說(shuō)明痰濕體質(zhì)的甲狀腺癌患者BRAF基因突變高表達(dá)，同時(shí)反映了痰濕體質(zhì)嚴(yán)重程度與BRAF基因突變存在相關(guān)性，可以為甲狀腺癌的診斷、辨證施治提供依據(jù)[35]。

3.3 體質(zhì)辨識(shí)與基因生物技術(shù)

新興分子生物學(xué)技術(shù)的代表是生物芯片技術(shù)，包括基因芯片、芯片實(shí)驗(yàn)室和蛋白芯片系統(tǒng)，在基因分析方面具有高通量、多因素、微型化和快速靈敏等特點(diǎn)，將其運(yùn)用到涉及眾多基因改變的腫瘤研究中，可以更全面地了解腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為腫瘤的診治打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[36]，以此為代表的功能基因組學(xué)和蛋白組學(xué)促進(jìn)了生物治療領(lǐng)域的發(fā)展[37]。各種組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，從微觀入手，包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組，從中獲得大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)各種數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和整合并找出規(guī)律性特性,從整體水平上研究中醫(yī)體質(zhì)，有利于進(jìn)一步闡明疾病、健康等生命本質(zhì)。利用中醫(yī)體質(zhì)分型采用流行病學(xué)方法篩選并驗(yàn)證高危中醫(yī)體質(zhì)，通過(guò)生物技術(shù)將高危病人基因標(biāo)志群與其他體質(zhì)腫瘤癌前病變的基因譜進(jìn)行差異比較，找出癌前病變進(jìn)展為癌的關(guān)鍵標(biāo)志性基因，將為腫瘤的早期診斷、預(yù)防治療提供靶點(diǎn)，也將為臨床應(yīng)用中藥對(duì)癌前病變?nèi)巳哼M(jìn)行體質(zhì)的調(diào)節(jié)提供重要依據(jù)[38]。體質(zhì)學(xué)說(shuō)治療腫瘤的關(guān)鍵是區(qū)分體質(zhì)和證候從而抓本質(zhì)，基因或可通過(guò)DNA芯片技術(shù)為這一內(nèi)容提供鑒別指導(dǎo)。如可根據(jù)體質(zhì)和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)找出痰濕體質(zhì)與痰濕證兩組患者，分別分離基因組中的DNA并與DNA芯片雜交就可以得到相應(yīng)的基因圖譜，再將其與正常人依同法所得的標(biāo)準(zhǔn)圖譜相比較便可得到痰濕體質(zhì)與痰濕證分別的基因信息，分析這類信息可從基因水平上闡示體質(zhì)與證候的區(qū)別，為下一步研究與治療奠定基礎(chǔ)。中醫(yī)藥對(duì)體質(zhì)的調(diào)整是在調(diào)控、修飾疾病的相關(guān)易感基因表達(dá)及表達(dá)產(chǎn)物上發(fā)揮作用，所以利用基因芯片技術(shù)來(lái)確立體質(zhì)分型標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)體質(zhì)辨識(shí)準(zhǔn)確度的提升具有較大意義[24]。人類基因組計(jì)劃催生了系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，這將主導(dǎo)21世紀(jì)醫(yī)學(xué)的新方向[39]。系統(tǒng)生物學(xué)研究生物體中基因、mRNA、蛋白質(zhì)等組分的構(gòu)成及特定條件下的相互關(guān)系。腫瘤系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)理論在腫瘤成因、陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)與原癌抑癌基因的關(guān)系、靶向治療與辨證論治、信號(hào)傳導(dǎo)與診斷信息方面均具有密切相關(guān)性[40]。王琦教授指出“體質(zhì)”是系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)學(xué)的最佳結(jié)合點(diǎn)，利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法和技術(shù)從微觀上探討體質(zhì)，為辨體治療提供依據(jù)，能夠把中醫(yī)的整體觀、樸素的系統(tǒng)論上升到現(xiàn)代系統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論[41]。

4 討論

進(jìn)入21世紀(jì)，生物科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展使人類能從更微觀的角度去認(rèn)識(shí)腫瘤，在手術(shù)、放療、化療等常規(guī)方法上衍生出的生物治療，為失去手術(shù)機(jī)會(huì)及不能耐受放化療的患者提供了新的治療模式，其中基因治療是生物治療的重要組成部分，取得了較成熟的進(jìn)步并已應(yīng)用于臨床。自1978年中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)被明確提出后，關(guān)于體質(zhì)的研究日新發(fā)展。各學(xué)科基礎(chǔ)研究表明，基因與體質(zhì)有極其密切的聯(lián)系，探究基因與體質(zhì)的關(guān)系，有利于：①發(fā)揮基因治療的積極作用，彌補(bǔ)基因治療的缺陷，促進(jìn)體質(zhì)辨識(shí)向醫(yī)療大數(shù)據(jù)系統(tǒng)下科學(xué)化、信息化的發(fā)展；②為腫瘤的早期檢測(cè)、中醫(yī)藥作用于腫瘤新的靶點(diǎn)、腫瘤的個(gè)體化診療提供證據(jù)；③使基因信息與體質(zhì)辨識(shí)、調(diào)整相結(jié)合，通過(guò)改善生活環(huán)境、習(xí)慣與機(jī)體內(nèi)環(huán)境，在腫瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“治未病”的目標(biāo)；④為體質(zhì)分型標(biāo)準(zhǔn)的確立、體質(zhì)與證候的區(qū)分提供更科學(xué)手段。體質(zhì)改善如何影響原癌基因、抑癌基因、癌基因、機(jī)體免疫的變化，體質(zhì)的成因與先天遺傳或后天環(huán)境、習(xí)慣的相關(guān)性，仍是未來(lái)腫瘤學(xué)科在基因與體質(zhì)方面需要通過(guò)大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床研究不斷探討的問(wèn)題。