多模式鎮(zhèn)痛在肝膽外科的應(yīng)用

周益舟，趙 麗，李玉艷，徐慶祥

（1.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009；3.江蘇省南京市鼓樓醫(yī)院肝膽外科，江蘇 南京 210009）

快速康復(fù)外科（FTS）最早由丹麥哥本哈根大學(xué)HENRIK KEHLET教授提出，旨在通過了解引起術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的病理生理機(jī)制，采取有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的一系列圍術(shù)期優(yōu)化措施，以減少患者生理及心理的創(chuàng)傷應(yīng)激，達(dá)到快速康復(fù)[1]。該外科理念在肝膽外科中的應(yīng)用為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后采取措施改善患者體驗(yàn)、促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)提供了理論基礎(chǔ)。實(shí)際應(yīng)用中除了推薦外科微創(chuàng)技術(shù)外，還包括圍術(shù)期充分的醫(yī)患溝通，術(shù)前生理狀態(tài)的調(diào)整，最優(yōu)化的麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)，不常規(guī)放置胃管、引流管或其他導(dǎo)管(術(shù)后盡早拔管)，有效控制惡心、嘔吐和腸麻痹，適當(dāng)限制輸液，鼓勵(lì)術(shù)后早期下床活動(dòng)、早期經(jīng)口進(jìn)食或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等[2]。

術(shù)后疼痛是影響患者術(shù)后康復(fù)、降低患者在院體驗(yàn)的重要因素。多模式鎮(zhèn)痛（MMA）是指應(yīng)用2種及以上不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或方法控制疼痛，可減少阿片類藥物的使用，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，并改善患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)癥狀，已成為現(xiàn)代術(shù)后疼痛管理的趨勢(shì)[3]。肝膽外科手術(shù)的術(shù)后疼痛屬于中重度切口痛[4]，有效的鎮(zhèn)痛能減少炎性介質(zhì)的釋放和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量，并能縮短住院時(shí)間及減少住院費(fèi)用[5]。

1 鎮(zhèn)痛藥物

1.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs主要通過阻斷環(huán)氧合酶 -1（COX-1）和COX-2的酶促作用來減少前列腺素合成，從而減少與組織損傷相關(guān)的外周傷害感受。NSAIDs包括非選擇性抑制劑(如阿司匹林)和COX-2選擇性抑制劑(如帕瑞昔布和塞來昔布)[6]。有研究表明，NSAIDs的使用能減少嗎啡15% ～55%的使用量[7]，并顯著降低阿片類鎮(zhèn)痛藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。世界衛(wèi)生組織（WHO）在疼痛性疾病藥物治療的階梯方案中提出，首選非阿片類鎮(zhèn)痛藥物（如NSAIDs）治療疼痛，如無效再選用阿片類鎮(zhèn)痛藥物。2012年，美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦使用MMA以有效緩解術(shù)后疼痛，并將NSAIDs作為首選藥物（但其鎮(zhèn)痛作用有“天花板效應(yīng)”，不宜超劑量使用[8]）。

NSAIDs廣泛用于肝膽外科手術(shù)鎮(zhèn)痛。徐春艷等[9]在肝癌開腹手術(shù)后常規(guī)給予氟比洛芬酯注射液靜脈滴注（100 mg，每12 h 1次，用藥3 d），或給予帕瑞昔布鈉肌肉注射（40 mg，每12 h 1次，用藥3 d），再改為塞來昔布口服（200 mg，每12 h 1次），連續(xù)3次疼痛評(píng)分低于3分時(shí)停用。相比于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法，使用該方法治療的患者，其術(shù)后24 h疼痛程度、術(shù)后疼痛對(duì)情緒的影響、疼痛對(duì)身體或日常生活的影響均有所改善。氟比洛芬酯以脂微球?yàn)檩d體，具有靶向鎮(zhèn)痛作用，廣泛應(yīng)用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)，在腹腔膽囊鏡圍術(shù)期使用氟比洛芬酯進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，能顯著緩解術(shù)后的疼痛，效果比在術(shù)后使用相同劑量的同類藥物更好[5]。

1.2 對(duì)乙酰氨基酚（APAP）

APAP的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與NSAIDs類似，主要是進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），通過阻斷前列腺素的合成，以及阻斷痛覺神經(jīng)末梢的沖動(dòng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)，APAP還能通過抑制脊髓的P物質(zhì)和N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）發(fā)揮一氧化氮途徑抑制作用[10]。MACARIO等[11]研究發(fā)現(xiàn)，APAP能顯著減少阿片類藥物的使用，且能有效控制術(shù)后疼痛。在新生兒和嬰幼兒的腹部手術(shù)及其他重大手術(shù)后鎮(zhèn)痛控制方面，靜脈注射APAP也具有代替阿片類藥物的潛力[12]。

1.3 阿片類鎮(zhèn)痛藥

阿片類鎮(zhèn)痛藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。阿片類受體屬G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），目前已發(fā)現(xiàn)9種，其中μ，δ，κ阿片受體通過CNS調(diào)控機(jī)體疼痛等的傳導(dǎo)[13]。μ阿片受體鎮(zhèn)痛藥物主要有芬太尼、瑞芬太尼、DAMGO和哌替啶等，δ阿片受體鎮(zhèn)痛藥物包括DPDPE，DADLE，Deltorphin I，SNC80 等，κ 阿片受體鎮(zhèn)痛藥物主要有 U-50，488，U69593，Salvinorin A，Dynorphin A等，目前僅μ阿片受體激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床[6]。阿片類鎮(zhèn)痛藥物較多的不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用，在MMA中常與其他藥物聯(lián)用或結(jié)合其他鎮(zhèn)痛措施使用[5]。

1.4 麻醉科鎮(zhèn)痛藥

全身麻醉藥：NMDA受體為離子型及興奮性谷氨酸受體，通過影響CNS興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的變化，影響神經(jīng)的可塑性及神經(jīng)退化[14]。氯胺酮是NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要與脊髓NMDA受體有關(guān)，也可能存在復(fù)雜的外周作用機(jī)制[15]。其大劑量用于麻醉，小劑量則用于鎮(zhèn)痛及抗痛覺過敏，其中小劑量時(shí)一般與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用，以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)，給藥方法主要有肌肉注射、靜脈注射及椎管內(nèi)注射途徑，也有文獻(xiàn)報(bào)道氯胺酮能單用于超前鎮(zhèn)痛，但仍存在爭(zhēng)議[16]。研究表明，在腹腔鏡等其他腹部手術(shù)中，靜脈輸注氯胺酮聯(lián)合其他藥物能顯著減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[17-18]。另外，α受體激動(dòng)劑通過激動(dòng)中樞和脊髓的α受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定是臨床最常見的α受體激動(dòng)劑，有一定鎮(zhèn)靜作用，并可通過激動(dòng)脊髓后角突觸前和中間神經(jīng)元突觸后膜α2受體，抑制疼痛向大腦的傳導(dǎo)或抑制P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但單用時(shí)鎮(zhèn)痛效果不好，用于肝膽腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)常聯(lián)用阿片類藥物或其他鎮(zhèn)痛藥物[19-20]。此外，右美托咪定還能促進(jìn)睡眠，加速康復(fù)[21]。

局部麻醉（簡(jiǎn)稱局麻）藥：臨床常用局麻藥有利多卡因、丁哌卡因和羅哌卡因，均屬酰胺類，具有鎮(zhèn)痛、抗心律失常、抗炎等作用[22]。羅哌卡因?yàn)樾滦烷L(zhǎng)效酰胺類局麻藥，結(jié)構(gòu)上由丁哌卡因哌啶環(huán)的第三位氮原子替代為丙基，因此心血管毒性降低，安全性高[23]。由于利多卡因作用時(shí)間較短，丁哌卡因心血管毒性較大，羅哌卡因已成為切口局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛最常用的局麻藥[24]。局麻藥除局部鎮(zhèn)痛外，靜脈輸注也有較好的鎮(zhèn)痛效果。靜脈使用利多卡因的鎮(zhèn)痛機(jī)制比較復(fù)雜，包括特異性抑制經(jīng)典Na+通道，Na+通道變構(gòu)效應(yīng)作用，降低由組織損傷引起的中樞致敏作用，以及毒覃堿M3受體拮抗作用等[25]。利多卡因靜脈輸注鎮(zhèn)痛方法最早應(yīng)用于腹部手術(shù)[26]，在肝膽手術(shù)特別是腹腔鏡手術(shù)中也有所應(yīng)用[27]，與阿片類或其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用后鎮(zhèn)痛效果良好，并能減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。目前靜脈輸注利多卡因最常應(yīng)用于術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛[28]，且血藥濃度維持在2～5 mg/mL時(shí)鎮(zhèn)痛效果最好[29]。

1.5 其他鎮(zhèn)痛藥

加巴噴丁最早作為抗癲癇藥物在臨床使用，現(xiàn)也作為輔助藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)的機(jī)制主要有：1）濃度依賴性抑制NMDA受體活性，抑制興奮性突觸后電位的產(chǎn)生和神經(jīng)元興奮性，從而減少高鈣電導(dǎo)誘發(fā)的神經(jīng)元異常放電及其所導(dǎo)致的神經(jīng)疼痛；2）抑制突觸前的電壓門控鈣通道α2δ亞單位的抗原決定基，緩慢抑制鈣電流產(chǎn)生，或直接抑制P/Q型鈣通道而減少神經(jīng)元的鈣離子內(nèi)流，阻滯痛覺信息的傳遞[30]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用加巴噴丁可明顯減少術(shù)后的視覺模擬評(píng)分（VAS）[31]。

新型抗驚厥藥物普瑞巴林也具有治療各類神經(jīng)痛的作用，且較加巴噴丁有更好的藥理學(xué)特性，更適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。普瑞巴林是 γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，通過作用于突觸前的電壓門控鈣通道α2δ亞單位抑制神經(jīng)元興奮性，減少疼痛信號(hào)的產(chǎn)生[32]。普瑞巴林對(duì)術(shù)后急性疼痛效果顯著，并能有效預(yù)防其演變?yōu)槁蕴弁淳C合征[33]。普瑞巴林常應(yīng)用于肝膽外科腹腔膽囊鏡手術(shù)，術(shù)前使用能減少其他藥物的用量，可降低VAS評(píng)分[34]。但也有術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不好的，且會(huì)引起加巴噴丁類藥品不良反應(yīng)，需與其他藥物聯(lián)用[35]。

2 鎮(zhèn)痛方法

2.1 靜脈用藥

通過靜脈給予鎮(zhèn)痛藥物能快速達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果，是肝膽外科術(shù)后最常用的鎮(zhèn)痛方法。近年來，臨床開始使用靜脈自控鎮(zhèn)痛方法為術(shù)后患者減輕疼痛。陳麗等[36]給肝膽手術(shù)后患者使用靜脈自控鎮(zhèn)痛方法緩解疼痛，發(fā)現(xiàn)其比硬膜外鎮(zhèn)痛具有更高的安全性及更好的鎮(zhèn)痛效果。

2.2 局部浸潤(rùn)麻醉

切口局部浸潤(rùn)麻醉是指在手術(shù)切口部位單次或多次注射局麻藥，阻斷切口附近神經(jīng)末梢疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。由于不需要全身給藥，能減少全身不良反應(yīng)[37]。該技術(shù)為MMA的重要部分，常單用于腹腔鏡術(shù)后的鎮(zhèn)痛或與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用于其他腹部手術(shù)中，能減小阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量。研究證明，在腹腔鏡術(shù)后進(jìn)行羅哌卡因局部浸潤(rùn)麻醉，不僅鎮(zhèn)痛作用好，還能提高舒適度，改善焦慮情緒[38]。肝癌術(shù)后切口可用羅哌卡因局部浸潤(rùn)，并使用鎮(zhèn)痛泵輸注阿片類鎮(zhèn)痛藥物，疼痛評(píng)分較高時(shí)加用氟比洛芬酯。研究表明，采用羅哌卡因局部浸潤(rùn)能更有效地控制疼痛，并促進(jìn)患者早期下床，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，縮短住院時(shí)間[39]。

2.3 椎管內(nèi)阻滯

根據(jù)注入位置不同，椎管內(nèi)阻滯可分為蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、硬膜外阻滯、腰硬聯(lián)合麻醉和骶管阻滯麻醉。由于椎管內(nèi)阻滯對(duì)孕婦生產(chǎn)過程影響較小，臨床常用于緩解分娩疼痛。椎管內(nèi)阻滯安全性較高，研究表明，其效果比靜脈鎮(zhèn)痛效果更好，在婦科腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用較多[40]。但由于操作復(fù)雜，危險(xiǎn)性較大，不作為肝膽術(shù)后鎮(zhèn)痛的首選方法。

2.4 腹膜腔內(nèi)霧化或滴注

腹膜腔內(nèi)霧化或滴注是MMA的一部分，但不推薦為首選鎮(zhèn)痛方法。腹腔鏡術(shù)后腹膜腔內(nèi)霧化給予局麻藥鎮(zhèn)痛效果很好，并能減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用[41]。

2.5 心理干預(yù)

疼痛是人體的不良主觀感覺，包含情緒。圍術(shù)期患者由于各方面的生理、心理影響，易產(chǎn)生焦慮、抑郁、消極、緊張等不良情緒，會(huì)引起恐懼-緊張-疼痛綜合征，導(dǎo)致痛閾下降，對(duì)鎮(zhèn)痛措施的要求更高[42]。龔佰芬等[43]在膽囊切除術(shù)圍術(shù)期采用心理干預(yù)護(hù)理方法，能明顯降低患者術(shù)后疼痛評(píng)分，并能降低焦慮自評(píng)量表（SAS）和抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分，有利于術(shù)后康復(fù)。

3 MMA

少數(shù)肝膽圍術(shù)期患者在使用單種鎮(zhèn)痛藥物靜脈輸注后能達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果，但大多數(shù)患者仍有較嚴(yán)重的疼痛感，尤其在復(fù)蘇結(jié)束后，患者常感到疼痛難忍，需聯(lián)用多種藥物以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，也可選擇其他不同給藥途徑的鎮(zhèn)痛方法，結(jié)合MMA理念進(jìn)行有效鎮(zhèn)痛。MMA的內(nèi)涵包括多種不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用、不同給藥途徑的聯(lián)合使用及多學(xué)科方法配合使用。配合使用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物可顯著增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少單藥用量和藥品不良反應(yīng)。

地佐辛是混合型阿片類受體拮抗劑，可通過激動(dòng)κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和輕度鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)部分拮抗μ受體，因此成癮性小，常用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛[44]。黃志明等[45]的研究表明，婦科腹腔鏡手術(shù)中聯(lián)用地佐辛或芬太尼的鎮(zhèn)痛效果明顯好于分別單用兩藥，且聯(lián)用患者腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）和白細(xì)胞介素 6（IL-6）濃度明顯更低，不良反應(yīng)更少，說明地佐辛應(yīng)用MMA方法與其他藥物聯(lián)用能發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，緩解術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)癥狀。阿片類鎮(zhèn)痛藥物也常與局麻藥、非甾體抗炎藥聯(lián)用。肝膽手術(shù)后聯(lián)用芬太尼、羅比卡因和氟哌利多的鎮(zhèn)痛效果比傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法好、起效更快，且不良反應(yīng)更少[46]。芬太尼與丁哌卡因、羅哌卡因等局麻藥聯(lián)用同樣能起到良好的鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥品不良反應(yīng)，有助于患者胃腸功能恢復(fù)[47]，并縮短住院時(shí)間。

切口局部局麻鎮(zhèn)痛效果好且安全性較高，但單次鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間短、操作不方便，常與全身鎮(zhèn)痛配合使用。局部浸潤(rùn)麻醉聯(lián)合靜脈給藥是肝膽外科術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用的MMA方法。胡益挺等[48]在腹腔膽囊鏡術(shù)前和術(shù)后行羅哌卡因劍突下穿刺局部浸潤(rùn)麻醉，結(jié)果表明，結(jié)合局部浸潤(rùn)麻醉能改善鎮(zhèn)痛效果，并減少一般鎮(zhèn)痛藥物的用量。在老年患者剖腹探查術(shù)后采用局部浸潤(rùn)麻醉聯(lián)合靜脈自控鎮(zhèn)痛的方法，鎮(zhèn)痛效果好，且不良反應(yīng)較少[49]。

在MMA中引入心理干預(yù)等有效措施，能降低藥物鎮(zhèn)痛所致不良反應(yīng)發(fā)生率，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，促進(jìn)康復(fù)。龐曉燕等[50]的研究發(fā)現(xiàn)，心理干預(yù)能明顯降低患者對(duì)疼痛的敏感性，提高痛閾值，有效調(diào)節(jié)術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)水平。

4 結(jié)語

MMA是快速康復(fù)外科理念中重要的組成部分，有效的鎮(zhèn)痛有助于患者調(diào)整術(shù)后生理、心理狀態(tài)，促進(jìn)康復(fù)并減少住院時(shí)間。肝膽外科手術(shù)特殊，引起術(shù)后急性刺激性疼痛的因素較多，若處理不當(dāng)易轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁矗斐刹涣己蠊?。因此，肝膽手術(shù)圍術(shù)期中合理麻醉配合有效鎮(zhèn)痛十分必要。目前臨床非阿片類鎮(zhèn)痛藥物種類繁多，MMA中提倡多藥聯(lián)用，以減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物用量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，達(dá)到同樣甚至更好的鎮(zhèn)痛效果。此外，全身鎮(zhèn)痛配合局部鎮(zhèn)痛及藥物鎮(zhèn)痛配合護(hù)理干預(yù)鎮(zhèn)痛的方法在MMA中也有提及，需進(jìn)一步研究。