原料藥研發(fā)環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理研究

劉澤華，梁 佳，宋曼銅

（1.麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，廣東 珠海 519020； 2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110034）

新藥研發(fā)具有投資大、風(fēng)險(xiǎn)高、收益豐的特點(diǎn)，其高風(fēng)險(xiǎn)性增加了新藥研發(fā)的總成本。一種新藥從研發(fā)到上市，至少需要數(shù)千萬(wàn)的經(jīng)費(fèi)投入，以及數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間投入[1]，風(fēng)險(xiǎn)管理在該過(guò)程中起重要作用。目前對(duì)藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)管理主要是在宏觀層面上對(duì)整個(gè)流程的控制，但藥物從研發(fā)到上市的每個(gè)環(huán)節(jié)面臨的風(fēng)險(xiǎn)都不同，需形成有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管理體系。原料藥（API）是藥物發(fā)揮作用的主要物質(zhì)，其質(zhì)量?jī)?yōu)劣是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭，從根源上影響著藥物的安全性與有效性[2]。藥物研發(fā)繞不開(kāi)API的研發(fā)，API研發(fā)作為藥物研發(fā)的起始環(huán)節(jié)，直接決定后續(xù)環(huán)節(jié)的成敗，而其影響因素較多，應(yīng)成為藥物研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注的環(huán)節(jié)。以下詳細(xì)分析API研發(fā)過(guò)程中所面臨的各種風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)對(duì)策。

1 風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是指藥物研發(fā)的技術(shù)層面所面臨的風(fēng)險(xiǎn)，也是對(duì)藥物研發(fā)影響極大的風(fēng)險(xiǎn)因素。藥物研發(fā)是一種高技術(shù)需求活動(dòng)，技術(shù)的先進(jìn)性與成熟度將對(duì)藥物研發(fā)項(xiàng)目的結(jié)果產(chǎn)生重要影響[3]。技術(shù)水平會(huì)影響藥物研發(fā)過(guò)程的難度，從而影響整個(gè)項(xiàng)目的成功率。社會(huì)技術(shù)不斷革新在降低生產(chǎn)成本的同時(shí)，也會(huì)嚴(yán)重打擊傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝。而過(guò)于先進(jìn)的技術(shù)，即使在API研發(fā)階段已經(jīng)掌握，但往往因?yàn)楫a(chǎn)能轉(zhuǎn)化或技術(shù)成本問(wèn)題而不能取得實(shí)際的經(jīng)濟(jì)效益。

1.2 知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)

藥物研發(fā)尤其是API研發(fā)，必然涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，主要是專(zhuān)利保護(hù)與專(zhuān)利規(guī)避之間的博弈。隨著醫(yī)藥行業(yè)國(guó)際化的不斷深入，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要性更加凸顯，藥物研發(fā)所面臨的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)比以往更加嚴(yán)峻。近年來(lái)，許多藥物研發(fā)企業(yè)都陷入知識(shí)產(chǎn)權(quán)的法律糾紛中[4]。知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)大體分為兩種：一是專(zhuān)利侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，主要是對(duì)專(zhuān)利文獻(xiàn)搜集不完整，對(duì)專(zhuān)利分析不到位，或?qū)?zhuān)利法律法規(guī)認(rèn)識(shí)不足，在專(zhuān)利有效期間，未經(jīng)專(zhuān)利權(quán)人授權(quán)同意，使用專(zhuān)利保護(hù)方法進(jìn)行生產(chǎn)研究以獲取利潤(rùn)；二是專(zhuān)利被侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，由于我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)起步較晚，許多研發(fā)企業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)淡薄，對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)不夠重視，沒(méi)有及時(shí)申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利，一旦核心技術(shù)泄露被人搶注專(zhuān)利，投入的人力物力將全部為他人所用[5]。

1.3 經(jīng)費(fèi)風(fēng)險(xiǎn)

就藥物研發(fā)而言，在投入巨大資金后，其市場(chǎng)回報(bào)仍存在較大的不確定性。藥物研發(fā)周期較長(zhǎng)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算不足和不合理運(yùn)用會(huì)給整個(gè)項(xiàng)目帶來(lái)較大風(fēng)險(xiǎn)[6]。API研發(fā)作為藥物研發(fā)的上游環(huán)節(jié)，如果經(jīng)費(fèi)預(yù)算不足，將導(dǎo)致后續(xù)工作無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行，而一旦該環(huán)節(jié)費(fèi)用成本太高，企業(yè)負(fù)擔(dān)較重，又可能導(dǎo)致后期資金短缺，項(xiàng)目的預(yù)期目標(biāo)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

1.4 管理風(fēng)險(xiǎn)

API研發(fā)是團(tuán)隊(duì)的合作，低管理水平為該環(huán)節(jié)的重要風(fēng)險(xiǎn)。管理層的能力和其制訂的管理模式直接決定整個(gè)研發(fā)項(xiàng)目的推進(jìn)方式。合理、健全的管理體系能使團(tuán)隊(duì)中的人員最大限度地發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，從而快速推動(dòng)項(xiàng)目進(jìn)行，縮短項(xiàng)目周期[7]。反之，則可能制約團(tuán)隊(duì)的發(fā)展與項(xiàng)目的進(jìn)程，甚至導(dǎo)致團(tuán)隊(duì)人才流失，項(xiàng)目失敗。

1.5 政策風(fēng)險(xiǎn)

藥品是關(guān)系人們健康的特殊商品，因此受各種政策影響較大。政府在藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)均建立了相關(guān)政策，以保障藥物從研發(fā)到最終上市的整個(gè)過(guò)程，營(yíng)造利于藥物創(chuàng)新活動(dòng)的政策環(huán)境[8]。從另一角度來(lái)看，國(guó)家政策的制訂出發(fā)點(diǎn)也是保障廣大人民群眾的健康安全。如新出臺(tái)的法規(guī)要求，進(jìn)行仿制藥研發(fā)的項(xiàng)目，必須要與原研產(chǎn)品各方面質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照，確保與已上市品種的質(zhì)量一致或生物等效，口服片劑要求溶出曲線(xiàn)與原研藥品一致。從API研發(fā)角度來(lái)看，要求對(duì)原研藥品的晶型研究必須透徹[9]，必然會(huì)延長(zhǎng)項(xiàng)目的周期，增加研發(fā)成本，推遲藥物上市時(shí)間。

1.6 生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)

基于化學(xué)生產(chǎn)的特殊性，API在實(shí)驗(yàn)室小試與車(chē)間生產(chǎn)有許多不同之處。許多工藝由于各方面原因，放大過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生各種風(fēng)險(xiǎn)[10]，首先是設(shè)備不匹配，實(shí)驗(yàn)室小試階段所用設(shè)備與車(chē)間生產(chǎn)的設(shè)備有很大差異，有些實(shí)驗(yàn)室可以實(shí)現(xiàn)的操作在車(chē)間很難實(shí)現(xiàn)；其次是操作人員技術(shù)問(wèn)題，從事實(shí)驗(yàn)室小試研發(fā)的人員往往學(xué)歷較高，但對(duì)車(chē)間情況不了解，而車(chē)間技工較熟悉各種車(chē)間操作，卻受知識(shí)儲(chǔ)備限制不了解工藝本質(zhì)特點(diǎn)。因此，實(shí)驗(yàn)室工藝轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)車(chē)間將面臨許多風(fēng)險(xiǎn)因素，如原料方面的問(wèn)題，主要包括找不到供應(yīng)商，供應(yīng)商生產(chǎn)能力跟不上，或供應(yīng)商產(chǎn)品質(zhì)量不達(dá)標(biāo)等問(wèn)題；化學(xué)反應(yīng)本身局限的問(wèn)題，如一些較劇烈的反應(yīng)不適合放大等[11]。

1.7 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

藥物的質(zhì)量直接影響消費(fèi)者的安全，因此對(duì)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理研究最透徹。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理主要集中在藥品生產(chǎn)階段，而對(duì)藥物研發(fā)階段特別是API研發(fā)環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理卻缺少相應(yīng)的規(guī)范性文件[12]。根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，藥品的質(zhì)量是被設(shè)計(jì)出來(lái)的，故在研發(fā)各階段必須時(shí)刻做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[13]。

1.8 安全風(fēng)險(xiǎn)

與制劑、臨床等其他環(huán)節(jié)相比，API生產(chǎn)因其獨(dú)特的性質(zhì)還面臨安全風(fēng)險(xiǎn)。近兩年化工廠(chǎng)安全事故頻發(fā)，給社會(huì)和國(guó)家?guī)?lái)巨大損失，而對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，這種損失是致命的。API的生產(chǎn)過(guò)程是化合物的合成過(guò)程，API生產(chǎn)企業(yè)本質(zhì)上屬于化工企業(yè)，必須重視安全風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)上的安全風(fēng)險(xiǎn)除安全管理上的漏洞外，有相當(dāng)部分原因來(lái)自生產(chǎn)工藝，因此，從API研發(fā)階段開(kāi)始便應(yīng)采取相應(yīng)措施將安全風(fēng)險(xiǎn)降至最低[14]。

2 應(yīng)對(duì)策略

2.1 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

加強(qiáng)技術(shù)投入，密切關(guān)注醫(yī)藥化學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域的最新科研動(dòng)態(tài)，及時(shí)了解生物領(lǐng)域和化工醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)進(jìn)展。鼓勵(lì)對(duì)傳統(tǒng)制藥化工工藝的技術(shù)革新，提高API品質(zhì)，增加藥品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，有效降低因技術(shù)原因?qū)е碌娘L(fēng)險(xiǎn)。藥物研發(fā)過(guò)程中必須充分考慮該項(xiàng)目所涉及的技術(shù)成熟度與企業(yè)自身的研發(fā)能力相匹配性，采取合理措施降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于與自身研發(fā)能力相匹配的項(xiàng)目，企業(yè)可根據(jù)自身能力開(kāi)展多個(gè)項(xiàng)目以分?jǐn)傦L(fēng)險(xiǎn)，而一些項(xiàng)目中涉及的技術(shù)超出企業(yè)研發(fā)能力時(shí)，應(yīng)考慮與有相應(yīng)實(shí)力的研發(fā)機(jī)構(gòu)合作，以降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)

應(yīng)注重藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)，根據(jù)企業(yè)具體情況成立專(zhuān)門(mén)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門(mén)。仿制藥研發(fā)的API環(huán)節(jié)應(yīng)著重關(guān)注原研藥品的專(zhuān)利動(dòng)態(tài)，全面收集專(zhuān)利信息，評(píng)估專(zhuān)利侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。以下幾種措施可成為減少專(zhuān)利侵權(quán)的備選方案：一是通過(guò)專(zhuān)利分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)效的對(duì)方專(zhuān)利；二是發(fā)掘?qū)＠┒?，突破?duì)方專(zhuān)利；三是研發(fā)新工藝，規(guī)避對(duì)方專(zhuān)利。創(chuàng)新藥研制過(guò)程中，應(yīng)對(duì)一系列研發(fā)成果及時(shí)進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)，以形成完整的專(zhuān)利保護(hù)體系，對(duì)該項(xiàng)目產(chǎn)品進(jìn)行全方位保護(hù)。同時(shí)，從事研發(fā)的人員也應(yīng)學(xué)習(xí)相關(guān)法律法規(guī)知識(shí)，關(guān)鍵技術(shù)與商業(yè)秘密應(yīng)采取一定措施加以保護(hù)，嚴(yán)防泄露。

2.3 經(jīng)費(fèi)風(fēng)險(xiǎn)

藥物研發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)之時(shí)應(yīng)針對(duì)開(kāi)發(fā)投入與投資回報(bào)來(lái)制訂合理的預(yù)算及費(fèi)用的分配方案。API研發(fā)作為整個(gè)項(xiàng)目的上游環(huán)節(jié)，資金分配更應(yīng)合理。切忌投入過(guò)量的經(jīng)費(fèi)在設(shè)備設(shè)施方面。相對(duì)其他環(huán)節(jié)，API研發(fā)環(huán)節(jié)對(duì)資金的需求較小，但基于化學(xué)反應(yīng)與生產(chǎn)的特殊性，批量的變化往往作為一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素去對(duì)待，因此，即使前期研究，在材料購(gòu)買(mǎi)方面的經(jīng)費(fèi)必須是充足的。應(yīng)建立及時(shí)的財(cái)務(wù)問(wèn)題反饋系統(tǒng)，按項(xiàng)目進(jìn)度，實(shí)時(shí)評(píng)估經(jīng)費(fèi)風(fēng)險(xiǎn)，由有經(jīng)驗(yàn)的財(cái)務(wù)人員指導(dǎo)項(xiàng)目研發(fā)團(tuán)隊(duì)完成項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)預(yù)算及經(jīng)費(fèi)分配方案，為API開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)提供合理、充足的經(jīng)費(fèi)。

2.4 管理風(fēng)險(xiǎn)

應(yīng)加強(qiáng)建立高效的組織結(jié)構(gòu)，每個(gè)項(xiàng)目配備項(xiàng)目經(jīng)理，科室制度與項(xiàng)目組制度互相結(jié)合。聘用有經(jīng)驗(yàn)的項(xiàng)目管理者，跟進(jìn)藥物研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)度，保證項(xiàng)目順利進(jìn)行。建立有效的工作激勵(lì)模式，挖掘研發(fā)團(tuán)隊(duì)人員的創(chuàng)造潛能與自身優(yōu)勢(shì)，調(diào)動(dòng)研發(fā)人員的研發(fā)熱情。建立良好的團(tuán)隊(duì)內(nèi)交流氛圍，形成知識(shí)互補(bǔ)、能力協(xié)同與知識(shí)共享的研發(fā)環(huán)境。建立完整的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，每個(gè)項(xiàng)目組應(yīng)有專(zhuān)門(mén)人員負(fù)責(zé)對(duì)API研發(fā)過(guò)程中各種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估和管理。

2.5 政策風(fēng)險(xiǎn)

企業(yè)不應(yīng)把國(guó)家政策作為發(fā)展的約束，而要認(rèn)真學(xué)習(xí)政策精神，并將其作為企業(yè)發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)。這就要求企業(yè)在立項(xiàng)時(shí)對(duì)相關(guān)政策法規(guī)進(jìn)行深入研究，科學(xué)立項(xiàng)。在研發(fā)全階段（包括API研發(fā)階段）按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。實(shí)時(shí)關(guān)注國(guó)家政策的變化，根據(jù)變化調(diào)整項(xiàng)目安排，使項(xiàng)目進(jìn)展緊貼政策要求，確保申報(bào)順利。

2.6 生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)

設(shè)備方面，立項(xiàng)時(shí)，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)先考察生產(chǎn)車(chē)間，確立設(shè)備大致情況，如當(dāng)前設(shè)備不能滿(mǎn)足該項(xiàng)目生產(chǎn)，應(yīng)及時(shí)根據(jù)需求添置新設(shè)備；實(shí)驗(yàn)室小試階段盡量考慮放大生產(chǎn)可能出現(xiàn)的設(shè)備方面的狀況，盡量避免使用不適合工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝。人員方面，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的制訂應(yīng)盡量詳細(xì)，避免研發(fā)人員和車(chē)間操作工人因?qū)W歷、經(jīng)驗(yàn)不同造成認(rèn)知分歧；工藝轉(zhuǎn)移后，要對(duì)操作人員進(jìn)行嚴(yán)格的產(chǎn)前培訓(xùn)，培訓(xùn)合格方能上崗。原料方面，在小試階段應(yīng)盡可能多地聯(lián)系一些供應(yīng)商，然后根據(jù)供應(yīng)商資質(zhì)、產(chǎn)品質(zhì)量、供應(yīng)能力、價(jià)格等因素對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行篩選，最后應(yīng)保留2～3家原料供應(yīng)商，確立合作關(guān)系后要定期對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量概況進(jìn)行審計(jì)。

2.7 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

在API研發(fā)階段即主動(dòng)識(shí)別可能影響后續(xù)環(huán)節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的因素，并對(duì)這些因素加以控制，從藥物研發(fā)的源頭開(kāi)始保障藥品的質(zhì)量，一直覆蓋藥物生命周期的全過(guò)程。首先，在研發(fā)過(guò)程中的項(xiàng)目管理模式盡可能模擬生產(chǎn)的管理模式，前瞻性地預(yù)防生產(chǎn)過(guò)程中可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。其次，保證實(shí)驗(yàn)室研發(fā)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可追溯性，企業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)必須建立良好的原始記錄管理程序，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的生成、錄入、備份、輸出等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制[15]。

2.8 安全風(fēng)險(xiǎn)

API生產(chǎn)過(guò)程中使用的工藝助劑往往是導(dǎo)致安全風(fēng)險(xiǎn)的主要因素。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮小試在放大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的安全隱患，盡量避免使用化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的試劑，同時(shí)，毒性試劑、易揮發(fā)試劑及易積聚靜電的試劑都應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，經(jīng)評(píng)估，可合理犧牲產(chǎn)率來(lái)降低安全風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)工藝是導(dǎo)致安全風(fēng)險(xiǎn)的另一重要因素，由于批量的差異，生產(chǎn)過(guò)程中一些化學(xué)現(xiàn)象往往在小試階段難以發(fā)現(xiàn)，較為劇烈的化學(xué)反應(yīng)在放大過(guò)程中雖較危險(xiǎn)，但因其容易發(fā)現(xiàn)反而降低了安全風(fēng)險(xiǎn)的概率。另外，一些溫和的反應(yīng)易使人疏忽，尤其是具有潛放熱效應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)，應(yīng)盡早在小試階段加以識(shí)別，放大生產(chǎn)時(shí)提前采取相應(yīng)措施避免危險(xiǎn)，必要時(shí)可改變工藝路線(xiàn)或直接購(gòu)買(mǎi)中間體，縮短反應(yīng)路線(xiàn)。

3 結(jié)語(yǔ)

藥物研發(fā)是涉及多個(gè)學(xué)科、多個(gè)領(lǐng)域的創(chuàng)新工作，其目的為得到安全性、有效性良好及質(zhì)量一致的藥品，以保障廣大人民群眾的生命健康?；谒幬镅邪l(fā)的復(fù)雜過(guò)程，面臨著諸多不確定因素。依據(jù)藥物研發(fā)每個(gè)環(huán)節(jié)特點(diǎn)而制訂相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施十分重要。API是最能影響藥品質(zhì)量的因素，其研發(fā)環(huán)節(jié)是藥物研發(fā)的上游階段，因此，建立針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法有重要意義。本文結(jié)合API研發(fā)與生產(chǎn)的特點(diǎn)，全面分析其研發(fā)工作面臨的各種風(fēng)險(xiǎn)因素，并依據(jù)各種風(fēng)險(xiǎn)制訂相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略，能有效降低藥物研發(fā)過(guò)程中API環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可為藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考。