臨床藥師參與1例T-DM1致血小板Ⅳ度降低及其治療的案例分析

祁巧玲，俞 平，房文通

（1.南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 211200；2.江蘇省人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029）

1 臨床資料

1例53歲女性患者因“左乳癌術(shù)后2年，肝轉(zhuǎn)移3個(gè)月”入院，體質(zhì)量62 kg，身高162 cm，患者于2016年4月20日行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理示：（左乳）浸潤性導(dǎo)管癌，分化Ⅱ-Ⅲ級(jí)，腫塊大小1.2×0.8×0.6 cm3；乳頭及基底切緣未見癌累及；檢查腋下淋巴結(jié)15枚，其中有5枚見癌轉(zhuǎn)移。診斷為：左乳癌（Ⅲa期T1N2M0）術(shù)后，肝轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果示：CK、E-cad均陽性，Ki67陽性率為15%，P53陽性率為50%；ER、PR、P63均陰性；Her-2（1+ ～ 2+），F(xiàn)ISH法檢測(cè)見Her-2基因擴(kuò)增，即陽性。術(shù)后于2016年5月13日開始予AC×4-TH×4方案治療，具體為：多柔比星脂質(zhì)體40 mg+環(huán)磷酰胺0.9 g序貫多西他賽160 mg+曲妥珠單抗（首次劑量490 mg，維持劑量370 mg），曲妥珠單抗370 mg維持治療13次，2017年8月17日結(jié)束。后期患者進(jìn)入T-DM1臨床試驗(yàn)組，于2018年2月2日，2018年2月24日給予試驗(yàn)用藥T-DM1（批號(hào)1153000）223.2 mg（按劑量3.6 mg·kg-1·3w-1計(jì)算）行第1、2周期治療，因患者第2周期治療后出現(xiàn)血小板降低，予升血小板治療后好轉(zhuǎn)，恢復(fù)后，繼續(xù)給予T-DM1治療，并降低劑量。2018年3月16日予試驗(yàn)用藥T-DM1（批號(hào)1153000）186 mg（劑量降低至3.0 mg·kg-1·3w-1），患者完成第3周期治療后，復(fù)查血常規(guī)提示血小板Ⅳ度抑制，骨髓穿刺活檢結(jié)果：閱全片見巨核細(xì)胞9個(gè)，其中幼稚巨核細(xì)胞3個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞6個(gè)，產(chǎn)生血小板型巨核細(xì)胞0個(gè)，裸核型巨核細(xì)胞0個(gè)；結(jié)果表明：粒系造血細(xì)胞、紅系造血細(xì)胞、巨核系造血細(xì)胞增生活躍，血小板散在少見?；颊咴诖俗≡浩陂g血小板最低降至2×109·L-1。升血小板治療過程具體如下：2018年4月13日～19日，給予患者重組人血小板生成素注射液（rhTPO）（15 000 U）、注射用重組人白介素-11（rhIL-11）1.5 mg、輸注血小板，血小板仍很低（10×109·L-1）。2018年4月20日～ 26日，給予人免疫球蛋白（25 g，qd）+地塞米松（10 mg），qd，4 d沖擊治療并繼續(xù)使用rhTPO或rhIL-11促血小板生成以及輸注血小板方案，血小板仍未回升。2018年5月8日至2018年7月30日給予艾曲波帕50 mg，qd，po，2018年7月30日血小板升至125×109·L-1。

2 討論

2.1 T-DM1引起血小板減少

該患者ER、PR陰性，Her-2陽性，既往接受曲妥珠單抗靶向治療，病情進(jìn)展，改用T-DM1（adotrastuzumab emtansine）治療。T-DM1是一種曲妥珠單抗（trastuzumab）與細(xì)胞毒藥物美坦辛衍生物（maytansine，DM1）的偶聯(lián)物，將抗腫瘤藥物定向送至靶細(xì)胞中，同時(shí)發(fā)揮曲妥珠單抗的靶向作用及DM1的抗腫瘤作用，在增強(qiáng)殺滅瘤細(xì)胞作用的同時(shí)降低對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用，因此具有較小的不良反應(yīng)[1]。曲妥珠單抗生物屬性將DM1靶向輸送至腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保留曲妥珠單抗的屬性：下游信號(hào)傳導(dǎo)抑制ADCC組織p95HER2的形成。DM1是抗有絲分裂的一種美坦辛衍生物，效能比紫杉醇強(qiáng)24 ～ 270倍，比多柔比星強(qiáng)2 ～ 3個(gè)數(shù)量級(jí)[2]，DM1與微管直接結(jié)合，抑制聚合作用，引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡[3]，因此，T-DM1細(xì)胞毒性更強(qiáng)，且具有靶向性。

該患者住院期間血小板最低值為2×109·L-1，藥師查閱文獻(xiàn)：T-DM1致血小板減少發(fā)生率較高，高達(dá)24%，在亞裔人群中更高達(dá)45.1%[4]。Krop等[5]研究表明：T-DM1劑量從0.3 mg·kg-1·3w-1遞增至4.8 mg·kg-1·3w-1，最終最大耐受劑量為3.6 mg·kg-1·3w-1。由于該患者不良反應(yīng)較大，出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，劑量由3.6 mg·kg-1·3w-1降低至3.0 mg·kg-1·3w-1。中國人與美國人存在很大的種族差異，3.6 mg·kg-1可能不是中國人群最大耐受劑量。該研究[5]表明在最大耐受劑量3.6 mg·kg-1（即該患者使用劑量）時(shí)，出現(xiàn)Ⅲ度和Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率分別為4.2%和8.3%。T-DM1對(duì)血小板的激活和聚集沒有直接影響，但它可以通過細(xì)胞毒效應(yīng)阻止巨核細(xì)胞的分化。T-DM1進(jìn)入體內(nèi)后，不依賴于Her-2受體，被巨核細(xì)胞內(nèi)吞后釋放細(xì)胞毒性藥物DM1，成熟的巨核細(xì)胞長期暴露于T-DM1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的破壞，而巨核細(xì)胞是正常骨髓中的一種能生成血小板的成熟細(xì)胞，成熟的巨核細(xì)胞邊緣部分破裂脫落后形成血小板，T-DM1通過破壞巨核細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致血小板生成的減少[6-7]。

2.2 升血小板治療

患者骨髓穿刺活檢結(jié)果：閱全片見巨核細(xì)胞9個(gè)，其中幼稚巨核細(xì)胞3個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞6個(gè)，產(chǎn)生血小板型巨核細(xì)胞0個(gè)，裸核型巨核細(xì)胞0個(gè)；結(jié)果表明：粒系造血細(xì)胞、紅系造血細(xì)胞、巨核系造血細(xì)胞增生活躍，血小板散在少見。骨髓流式細(xì)胞：淋巴細(xì)胞比例減低，CD4/CD8比例輕度倒置，余抗原表達(dá)未見異常。骨髓活檢未見異常。患者血小板＜20×109·L-1，明顯低下，達(dá)到輸血指征，由于血小板反復(fù)輸注會(huì)產(chǎn)生同種血小板抗體，造成療效的降低，因而間歇性使用以預(yù)防上述抗體產(chǎn)生。

rhIL-11為最早出現(xiàn)的促血小板生長因子，直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化，促進(jìn)血小板的生成[8]。rhTPO是另一種促血小板生長因子，通過與特異c-Mpl受體結(jié)合，調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟的全過程，促進(jìn)血小板的生成[9]。T-DM1引起血小板降低的原因是通過細(xì)胞毒效應(yīng)阻止巨核細(xì)胞的分化，可選用rhTPO和rhIL-11升高血小板。

根據(jù)專家共識(shí)[10]， 血小板在 10×109·L-1～75×109·L-1，使用rhTPO和（或）rhIL-11，該患者2018年4月11日血小板為17×109·L，開始給予rhTPO（15 000 U）、rhIL-11 1.5 mg并輸血小板，該方案持續(xù)一段時(shí)間，患者血小板降低狀況并未改善。T-DM1半衰期約為4 d，每3周重復(fù)靜脈輸注該藥未觀察到蓄積，在應(yīng)用rhTPO、rhIL-11期間，T-DM1可能在患者體內(nèi)未完全代謝，致血小板未上升。根據(jù)“rhTPO注射液”說明書：大劑量、長時(shí)間連續(xù)給予rhTPO，會(huì)引起巨核系生成血小板障礙，停藥后可能發(fā)生比治療前更嚴(yán)重的血小板減少癥。升血小板期間，患者已皮下注射rhTPO 10次，故停該藥。后也考慮可能為血小板免疫性破壞，予免疫球蛋白及激素治療，血小板仍未回升，考慮還是骨髓抑制。而艾曲波帕[11]適用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術(shù)后慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）患者的血小板減少。艾曲波帕為人類TPO的非肽類小分子受體激動(dòng)劑，結(jié)合于骨髓巨核細(xì)胞上TPO受體（c-Mpl）的跨膜區(qū)，活化細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶Janus 2和酪氨酸激酶2，引起信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞從骨髓祖細(xì)胞的增殖和分化，刺激血小板生成。患者服用該藥2個(gè)月后，血小板由最低2×109·L-1（2018年5月20日）上升至125×109·L-1（2018年7月30日）。艾曲波帕可誘導(dǎo)巨核細(xì)胞從骨髓祖細(xì)胞增殖并分化，從而刺激血小板的生成，且無血小板減少惡化的不良反應(yīng)，口服方便易行，較其他升血小板方案效果良好。

綜上，該患者無其他血液疾病，臨床藥師推測(cè)T-DM1致血小板Ⅳ度降低可能性最大。查詢患者病史，曾以T-DM1（批號(hào)1153000）223.2 mg行第1、2周期治療，患者在第2周期治療后曾出現(xiàn)血小板降低，CTCAE 4級(jí)，予以升血小板治療后好轉(zhuǎn)，本次使用186 mg T-DM1，出現(xiàn)血小板Ⅳ度降低。T-DM1對(duì)于曲妥珠單抗耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療作用地位明確，國外報(bào)道不良反應(yīng)最多的為血小板減少，且程度較輕[12-14]。該藥在國內(nèi)尚未上市，中國人與歐美人群存在很大的種族差異，因此該藥對(duì)中國人群的不良反應(yīng)報(bào)道有限。該患者出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少，治療過程中給予rhTPO、rhIL-11、人免疫球蛋白、激素、輸注血小板效果均不明顯。文獻(xiàn)表明T-DM1導(dǎo)致的血小板減少的機(jī)制為抑制巨核細(xì)胞的分化，其治療比較困難，升血小板需要長時(shí)間治療。艾曲波帕可誘導(dǎo)巨核細(xì)胞從骨髓祖細(xì)胞增殖并分化，從而刺激血小板的生成，且不引起血小板減少的惡化，該患者經(jīng)艾曲波帕治療2個(gè)月后，血小板上升至125×109·L-1，恢復(fù)正常。提示臨床醫(yī)生對(duì)T-DM1引起的血小板Ⅳ度降低給予足夠的重視，注意查詢患者用藥史及不良反應(yīng)史，特別是對(duì)在國內(nèi)未上市的新藥應(yīng)用過程中注意監(jiān)測(cè)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，一旦發(fā)生及時(shí)采取措施。