張烜教授談骨關(guān)節(jié)炎藥物治療最新進(jìn)展

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲 張清涵

作為全球性公共衛(wèi)生問題，骨關(guān)節(jié)炎影響著半數(shù)65 歲以上人口，在整個致殘的因素當(dāng)中占第二位。目前全世界骨關(guān)節(jié)炎患者有3.6 億人，我國也有上億的骨關(guān)節(jié)炎患者，因此人們對骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)注日益增多。2011 年《柳葉刀》（the Lancet）雜志專門刊登了關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎（OA）與臨床實(shí)踐相關(guān)的最新情況的綜述文章。近幾年美國《風(fēng)濕病學(xué)雜志》（The Journal of Rheumatology） 等知名雜志也不斷刊登骨關(guān)節(jié)炎與炎癥和免疫的機(jī)制研究的文章。日前，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科常務(wù)副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床免疫中心主任張烜教授闡述了骨關(guān)節(jié)炎藥物治療國內(nèi)外最新研究進(jìn)展。

舊病新視點(diǎn)：骨關(guān)節(jié)炎是低水平炎性疾病

過去風(fēng)濕免疫專業(yè)醫(yī)師將紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這類致死率高的疾病作為主要研究目標(biāo)，而較少對骨關(guān)節(jié)炎開展研究，導(dǎo)致對疾病的認(rèn)識不足，向患者介紹骨關(guān)節(jié)炎時，總認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎是中老年患者常見的退行性的關(guān)節(jié)病，不強(qiáng)調(diào)炎癥是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵。骨關(guān)節(jié)炎患者有明顯的滑膜炎癥，以軟骨受累為主。關(guān)節(jié)軟骨組織表面沒有血管、淋巴管和神經(jīng)末梢分布，為何骨關(guān)節(jié)炎患者會有較強(qiáng)的疼痛感？可能是炎癥因子在其中起作用。以往對骨關(guān)節(jié)炎的檢測方法主要有X線和大體解剖。X 線片可觀察到骨關(guān)節(jié)炎最明顯的病理特征就是“局部區(qū)域的軟骨破損”，即X 線片上關(guān)節(jié)間隙的狹窄，而關(guān)節(jié)間隙狹窄提示軟骨的病變，這就使研究熱點(diǎn)聚焦于關(guān)節(jié)軟骨的損壞。相比之下，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）不但可見關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，關(guān)節(jié)半脫位畸形和軟骨下的侵襲性骨破壞。

新技術(shù)引導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎治療新觀念

近幾年一些新的技術(shù)，如MRI、關(guān)節(jié)鏡、分子生物學(xué)以及免疫學(xué)研究引導(dǎo)出新的觀念。隨著關(guān)節(jié)鏡技術(shù)的發(fā)展，目前已能非常直觀地觀察到滑膜增生和關(guān)節(jié)面下骨髓水腫，提示骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥的存在。有文獻(xiàn)證明，超過50%的骨關(guān)節(jié)炎患者存在滑膜炎和局部增生，而這些患者卻沒有臨床炎癥急性期的癥狀。通過應(yīng)用核磁共振技術(shù)可以觀察到，骨關(guān)節(jié)炎患者普遍存在滑膜炎癥。分子生物學(xué)證明滑膜炎有大量的炎癥因子分泌。不僅類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等分泌，骨關(guān)節(jié)炎也有炎性因子IL-1、IL-6 等在局部的上調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶的破壞。釓增強(qiáng)MRI（CE-MRI）顯示，滑膜增厚的體積與骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度成正比。因此明確了骨關(guān)節(jié)炎是一種炎性疾病。目前的新觀念認(rèn)為，不能僅將骨關(guān)節(jié)炎當(dāng)作一種軟骨的疾病，而將其看作是累及包括軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、滑膜和關(guān)節(jié)周圍肌肉在內(nèi)的整個關(guān)節(jié)的疾病。骨關(guān)節(jié)炎不僅是一種退行性疾病，還是一種炎癥性疾病。

10 年前治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物以鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚）和非甾體抗炎藥為主，這些藥物可緩解疼痛癥狀，對改善病情、控制疾病進(jìn)展并無幫助。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中有能緩解病情的抗風(fēng)濕藥（DMARD），近來有人也提出了能真正緩解骨關(guān)節(jié)炎病情的藥物（DMOAD）的這一概念，強(qiáng)調(diào)對改善病情、阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的損傷、延緩疾病進(jìn)展和減輕患者的疼痛的要求。目前較常用的DMOAD 藥物有氨基葡萄糖，硫酸軟骨素、雙醋瑞因（IL-1 的抑制劑）和局部使用透明質(zhì)酸。

氨基葡萄糖主要分為硫酸氨基葡萄糖和鹽酸氨基葡萄糖兩種，是正常軟骨基質(zhì)和滑液的重要組成成分。歐洲原研廠家開展了系列研究，證實(shí)了氨基葡萄糖的療效。但有學(xué)者對于該系列研究的方法學(xué)、觀察周期、納入人群數(shù)量、盲法不確切、失訪率較高等缺點(diǎn)提出質(zhì)疑。因?yàn)槿绻гL率超過10%，研究結(jié)果的推論就應(yīng)慎重。2003 年的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為某藥廠的氨基葡萄糖的研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，證明氨基葡萄糖的療效優(yōu)于安慰劑，能改善疼痛癥狀和功能障礙。鑒于這些充滿矛盾和爭議的研究結(jié)果，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、多中心的GALT 研究，最終的研究結(jié)果刊登在2006 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。該研究比較了氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、氨基葡萄糖+硫酸軟骨素、塞來昔布和安慰劑等不同分組對改善骨關(guān)節(jié)炎的療效差異。認(rèn)為鹽酸氨基葡萄糖單藥或合并硫酸軟骨素對改善骨關(guān)節(jié)炎患者的病情都是無效的。但參與GALT 研究的 Dr.Marc Hochberg 指出，該項(xiàng)研究應(yīng)用鹽酸氨基葡萄糖作為治療藥物，而硫酸氨基葡萄糖并未進(jìn)入研究應(yīng)用，因此這些研究結(jié)果可能具有局限性，而對于硫酸氨基葡萄糖，其療效還有待商榷。

2009 年硫酸氨基葡萄糖應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的一篇經(jīng)典文獻(xiàn)是Rozendaal 等進(jìn)行的硫酸氨基葡萄糖治療髖關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎的一項(xiàng)研究，該研究納入222 名患者隨訪2 年，最終認(rèn)為硫酸氨基葡萄糖組的療效在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上并不優(yōu)于安慰劑組。另有一項(xiàng)國外的綜述文章認(rèn)為，很少有證據(jù)支持在恢復(fù)關(guān)節(jié)軟骨功能方面，氨基葡萄糖體現(xiàn)出較安慰劑更好的療效。

2011 年《柳葉刀》（the Lancet）雜志報(bào)道，氨基葡萄糖對于治療骨關(guān)節(jié)炎是備受爭議的，而鹽酸氨基葡萄糖是被否定的。風(fēng)濕免疫科和骨科的指南均未推薦硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素（CS）。2012 年美國《關(guān)節(jié)炎治療與研究》（ACR）的美國風(fēng)濕免疫疾病的推薦中提出，膝、髖骨關(guān)節(jié)炎的藥物中不建議使用硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素（CS）。2013 年美國骨科醫(yī)師協(xié)會（AAOS）發(fā)布的《膝關(guān)節(jié)治療指南（第二版）》中也不建議對骨關(guān)節(jié)炎患者使用硫酸氨基葡萄糖。尤其不建議將氨基葡萄糖和硫酸軟骨素用于改善癥狀性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，推薦等級為強(qiáng)烈推薦。

對于硫酸軟骨素治療骨關(guān)節(jié)炎也充滿爭議。2003年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）推薦硫酸軟骨素（CS）可作為治療膝關(guān)節(jié)炎有效藥物。Bruyere 等在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的前瞻性研究中通過3 年隨訪發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素及氨基葡萄糖可有效改善骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，改變其關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)。然而另一個研究結(jié)果提出了不同的證據(jù)。 Mazieres 等開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，16個月307 例膝關(guān)節(jié)炎患者服用硫酸軟骨素1000mg/d，主要療效指標(biāo)和關(guān)節(jié)代謝生化標(biāo)記物顯示硫酸軟骨素并不優(yōu)于與安慰劑組。

綜合以上研究結(jié)果，國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會（OARSI）推薦，中度骨關(guān)節(jié)炎的二線治療方案中可將硫酸軟骨素作為有效藥物列入。即使如此，硫酸軟骨素對中度骨關(guān)節(jié)炎的療效仍爭議不斷。比如，2013 年美國骨科醫(yī)師協(xié)會（AAOS）的《膝骨關(guān)節(jié)炎臨床實(shí)踐循證指南》明確指出不推薦使用硫酸軟骨素，其依據(jù)研究主要采用Lequesne 指數(shù)、視覺模擬疼痛評分（VAS）、WOMAC 疼痛和功能評分等進(jìn)行評估。

在談到雙醋瑞因?qū)顷P(guān)節(jié)炎的治療，相比前兩種藥物獲得了更多的肯定，被收錄在眾多《指南》當(dāng)中。其作用機(jī)制包括：（1）抑制細(xì)胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α。（2）抑制一氧化氮（NO）和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）的過度合成。（3）抑制金屬蛋白酶（MMP）。（4）促合成因子（TGF-β）增加。目前很多學(xué)者正在開展相關(guān)研究。2003 年和2004 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）骨關(guān)節(jié)炎指南，2003 年、2007 年的中華醫(yī)學(xué)會的風(fēng)濕病分會和骨科分會分別制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》和《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007 年版）》，2010 年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病分會制定《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》骨關(guān)節(jié)炎診治藥物中均將雙醋瑞因列入。北京協(xié)和醫(yī)院唐福林教授牽頭北京人民醫(yī)院、積水潭醫(yī)院等，開展了一項(xiàng)雙醋瑞因治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照、2 組大型平行研究。臨床療效評價提示雙醋瑞因治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效與雙氯芬酸鈉（25mg tid）相當(dāng)且作用更持久，安全性和耐受性較好。研究結(jié)果刊登在2005 年的《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》。

2008 年、2012 年國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會（OARSI）分別匯集歐洲、美國和加拿大不同治療領(lǐng)域的專家，以證據(jù)為基礎(chǔ)、一致性同意的原則制定的膝關(guān)節(jié)和/或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的管理指南將雙醋瑞因納入膝、髖骨性關(guān)節(jié)炎藥物當(dāng)中。由于雙醋瑞因一直未進(jìn)入美國市場，因此美國骨科醫(yī)師協(xié)會（AAOS）和美國《關(guān)節(jié)炎治療與研究》（ACR）未提及。

雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)炎的Meta 分析結(jié)論顯示，治療期內(nèi)，雙醋瑞因的療效明顯優(yōu)于安慰劑，并與非甾體類消炎藥（NSAIDS）等效。停藥2 個月后，安慰劑和NSAIDs 已無效應(yīng)，雙醋瑞因仍有效應(yīng)，提示雙醋瑞因后續(xù)效應(yīng)較長，對臨床應(yīng)用很有意義。

美國風(fēng)濕病學(xué)會的官方期刊《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》（A&R）雜志發(fā)表了5 項(xiàng)RCT 研究均證實(shí)了雙醋瑞因的療效，對臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)作用。2000 年刊于A&R雜志的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，雙醋瑞因（50mg bid）對膝骨性關(guān)節(jié)炎有療效。

雙醋瑞因RCT2 研究結(jié)論顯示，雙醋瑞因和替諾昔康治療髖骨關(guān)節(jié)炎的療效均優(yōu)于安慰劑，但兩者之間沒有增強(qiáng)作用。雙醋瑞因的RCT3 研究結(jié)論首次將骨關(guān)節(jié)炎對癥慢作用藥物的主要評估終點(diǎn)的時間定為3 個月的治療期結(jié)束后2 個月發(fā)表的研究，結(jié)果表明雙醋瑞因是安全和有效的。雙醋瑞因的RCT4 的研究結(jié)論顯示，在印度患者的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，雙醋瑞因有效減輕疼痛和改善生理功能，雖然常見不良事件，總體耐受性不錯。雙醋瑞因的RCT5 研究結(jié)論顯示，雙醋瑞因與吡羅昔康在減輕疼痛方面療效相近，但優(yōu)于吡羅昔康的是具有停藥后續(xù)的治療效果和更好的安全性。

張烜教授在總結(jié)中談到，雙醋瑞因與非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物聯(lián)合可以說是疾病改善藥物與癥狀改善藥物的合理搭配，可能是骨關(guān)節(jié)炎的一種較為合理的治療方案。雙醋瑞因可顯著改善膝、髖的骨性關(guān)節(jié)炎患者癥狀，療效與NSAIDs 類似且停藥后有持續(xù)效應(yīng)，從而可減少NSAIDs 用量，為臨床應(yīng)用帶來一定的啟示。