試管嬰兒妊娠相關(guān)性爆發(fā)性1型糖尿病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許宋超 汪云

爆發(fā)性1型糖尿?。‵T1DM）發(fā)病特點(diǎn)為起病急、血清胰酶升高、缺乏胰島相關(guān)自身抗體，屬于1型糖尿病的新型亞型[1]。懷孕期間或分娩后2周內(nèi)出現(xiàn)的FT1DM被定義為妊娠相關(guān)性爆發(fā)性1型糖尿?。≒F），與非妊娠相關(guān)性爆發(fā)性1型糖尿?。∟PF）患者相比，PF患者表現(xiàn)為更嚴(yán)重的酸中毒和更高的血清淀粉酶，胎兒預(yù)后極差[2]。我院近期收治了1例孕晚期PF患者，結(jié)合其臨床特點(diǎn)、診治與轉(zhuǎn)歸，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患者，女，35歲，因“停經(jīng)29周，口干2天，惡心、嘔吐1天”于2019年3月17日入住我院產(chǎn)科重癥監(jiān)護(hù)室。2018年9月11日在外院行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。在我院按期產(chǎn)檢，孕24+3周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)正常。2019年3月15日出現(xiàn)口干、多飲、多尿，3月16日下午進(jìn)食西瓜后出現(xiàn)惡心、嘔吐胃內(nèi)容物1次，3月17日凌晨再次出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴胸悶、氣急，自覺胎動(dòng)顯著減少，未就診。3月17日上午至我院門診，B超提示宮內(nèi)死胎，即刻末梢血糖高，遂收入院。否認(rèn)既往糖尿病史，其母親有糖尿病史。查體：身高161cm，體重66.7kg，體溫35.6℃，脈搏85次/min，呼吸26次/min，血壓148/76mmHg，神志清，呼吸急促，呼氣有爛蘋果味，心肺聽診無異常，腹隆軟，全腹無壓痛及反跳痛，四肢末梢紫紺。?？魄闆r：宮高27cm，腹 圍 98cm，胎 心 率 0次/分。查血?dú)猓簆H 6.923，PCO213.4mmHg，PO258mmHg，HCO-32.8mmol/L，乳酸2.91mmol/L。尿常規(guī)：尿糖+++，尿酮體+++。生化：淀粉酶 276U/L，即刻血糖 ＞34.69mmol/L，鉀6.78mmol/L，鈉 126.2mmol/L，氯 91.4mmol/L。胰腺B超、CT均正常。當(dāng)時(shí)考慮糖尿病酮癥酸中毒，予以補(bǔ)液擴(kuò)容、小劑量胰島素持續(xù)靜脈泵入降糖、維持酸堿及電解質(zhì)平衡等處理，后行引產(chǎn)術(shù)，產(chǎn)后血糖波動(dòng)大且不易調(diào)整，轉(zhuǎn)入我院內(nèi)分泌科。查空腹C 肽 ＜0.01ng/ml，餐后 0.5h、1h、2h、3h C 肽分別為0.08ng/ml、0.1ng/ml、0.12ng/ml、0.11ng/ml。糖化血紅蛋白6.0%。胰島相關(guān)自身抗體（ICA、GAD-Ab、IAA、IA2-Ab）陰性。予以胰島素泵強(qiáng)化降糖治療，病情好轉(zhuǎn)出院，隨訪空腹及餐后C肽水平仍顯著降低，胰島功能無恢復(fù)，現(xiàn)長期使用胰島素泵治療。

2 討論

1型糖尿病以胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素分泌缺乏為特征，可進(jìn)一步區(qū)分為自身免疫性（1A型）和特發(fā)性（1B型）兩類。根據(jù)ADA和WHO的病因?qū)W分型，F(xiàn)T1DM極少存在自身免疫性抗體，歸類于1B型糖尿病。FT1DM 90%以上為成年起病，發(fā)病率男女相當(dāng)，黃種人高于白種人，其中日本人發(fā)病率最高，占以酮癥起病的1型糖尿病的19.4%，其病因和發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，臨床表明可能與遺傳、病毒感染、免疫、妊娠等有關(guān)[3]。本病例符合2012年日本糖尿病學(xué)會(huì)重新修訂的FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。符合以下三點(diǎn)：①高血糖癥狀出現(xiàn)后（首診尿液和/或血清酮體升高）迅速（約7d）發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒；②首診血漿葡萄糖水平≥16.0mmol/L（≥288mg/dl），糖化血紅蛋白水平＜8.7%（NGSP值）；③尿C肽排泄＜10μg/d或空腹血清C肽水平＜0.3ng/ml（＜0.10nmol/L）和靜脈注射胰高血糖素后（或餐后）血清C肽水平＜0.5ng/ml（＜0.17nmol/L）。FT1DM的其他特點(diǎn)有：①胰島相關(guān)自身抗體通常陰性；②開始胰島素治療前的疾病持續(xù)時(shí)間為1～2周；③98%的患者血清胰酶水平升高；④70%的患者出現(xiàn)流感樣或胃腸道前驅(qū)癥狀；⑤可發(fā)生在妊娠期或分娩后；⑥有報(bào)道與人白細(xì)胞抗原HLA DRB1*04：05-DQB1*04：01 基因型相關(guān)。值得關(guān)注的是，本病例為采用輔助生殖技術(shù)受孕，而采用輔助生殖技術(shù)是發(fā)生妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[5]，此類患者是否較自然受孕者更易發(fā)生FT1DM，有待進(jìn)一步研究。

病理學(xué)發(fā)現(xiàn)FT1DM的β細(xì)胞、α細(xì)胞均顯著減少[6]，高血糖和酮癥酸中毒迅速發(fā)生；胰腺外分泌組織有淋巴細(xì)胞浸潤，但沒有多形核白細(xì)胞大量浸潤、水腫或出血，解釋了患者胰酶升高但不存在急性胰腺炎[7]。

日本的一項(xiàng)全國性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，14例妊娠期或分娩后2周出現(xiàn)的1型糖尿病患者中僅1例為1A型糖尿病，其余13例均為FT1DM，13～49歲女性FT1DM患者中，妊娠期占21%[3]，提示妊娠期或剛分娩后女性是FT1DM的高危人群，與妊娠期間免疫環(huán)境的顯著變化有關(guān)。妊娠相關(guān)性爆發(fā)性1型糖尿?。≒F）易迅速發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒（DKA），是產(chǎn)科的急危重癥，嚴(yán)重威脅母兒生命安全，影響妊娠結(jié)局。日本PF人群中胎兒死亡率達(dá)67%[2]。因此，如何加強(qiáng)預(yù)防并及時(shí)診斷、治療PF，是我們?cè)谂R床工作中需要關(guān)注的問題。

首先對(duì)于妊娠期女性，應(yīng)重視規(guī)范的產(chǎn)前檢查，即使是既往血糖或糖耐量正常的孕婦，一旦出現(xiàn)流感樣或胃腸道前驅(qū)癥狀、“三多一少”等糖尿病癥狀、異常高血糖、尿糖或尿酮體陽性、胰酶升高等，需高度懷疑糖尿病并加強(qiáng)母兒監(jiān)測(cè)，一旦高度懷疑或診斷為PF，必須立即開始治療。對(duì)于單純高血糖患者，可根據(jù)血糖情況皮下或靜脈使用胰島素、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、保護(hù)胰腺功能，同時(shí)加強(qiáng)胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測(cè)；對(duì)于已發(fā)生DKA的患者，按照DKA搶救方案，予以補(bǔ)液、靜滴胰島素降糖、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、對(duì)癥及支持治療，由于妊娠期母體心肺負(fù)荷的增加，需注意評(píng)估補(bǔ)液量和速度，由于妊娠期激素變化增強(qiáng)胰島素抵抗、胎盤產(chǎn)生胰島素酶破壞胰島素，較非妊娠患者需要更大劑量的胰島素降糖；若伴有意識(shí)障礙、休克等危重情況，需聯(lián)合重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同進(jìn)行呼吸循環(huán)功能支持。FT1DM患者胰島β細(xì)胞幾乎沒有分泌功能[3]，血糖控制難度大，胰島素治療一般需終身維持，可采用每日4次胰島素（速效或超短效胰島素聯(lián)合中長效胰島素）皮下注射，若經(jīng)濟(jì)條件允許可使用胰島素泵強(qiáng)化降糖治療，以更好地控制血糖。其次對(duì)于胎兒，因母體酸中毒易引起胎兒酸中毒，母體脫水引起子宮胎盤的灌注不足[8]，死胎率高，若處于妊娠晚期或預(yù)計(jì)胎兒可存活，應(yīng)及時(shí)行剖宮產(chǎn)終止妊娠，若孕周較小，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎心、胎兒超聲，一旦發(fā)現(xiàn)死胎應(yīng)及時(shí)引產(chǎn)。

總之，妊娠期或分娩后2周女性是FT1DM的高危人群，極易出現(xiàn)酮癥酸中毒，起病急、病情重、預(yù)后差，死胎率高，婦產(chǎn)科、急診科、內(nèi)科醫(yī)師在臨床工作中要警惕這種特殊類型的糖尿病。孕產(chǎn)婦發(fā)病前可無糖尿病病史，常規(guī)檢查血糖、尿糖、OGTT均可正常，一旦出現(xiàn)流感樣或胃腸道前驅(qū)癥狀、“三多一少”等糖尿病癥狀、異常高血糖、尿糖或尿酮體陽性、胰酶升高，胎動(dòng)減少、胎兒窘迫、先兆早產(chǎn)等情況，應(yīng)早識(shí)別、早診斷、早治療，避免漏診和誤診，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)孕產(chǎn)婦，特別是采用輔助生殖技術(shù)受孕者的宣傳教育，如有上述異常情況盡早就診，最大程度上保障母兒生命安全、改善妊娠結(jié)局。