萬古霉素致患兒發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少案例分析

程剛英，馬 釗，姜 茜，周 慶，鄧艾平（.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 43004；.華中

科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 武漢 430014）

1 臨床資料

患兒，女性，10歲，體質(zhì)量35 kg。因“右側(cè)面部及頸部局部抽搐1 個(gè)月余”于2017 年7 月11 日入院?；純河? 個(gè)月前開始出現(xiàn)右側(cè)面部及頸部局部抽搐，發(fā)作時(shí)意識(shí)不清，持續(xù)約10 s 自行緩解，無惡心、嘔吐，無明顯肢體活動(dòng)障礙，無大小便失禁。行頭部MRI 示左側(cè)顳枕葉占位性病變，門診以“顱內(nèi)占位性病變”收入我院神經(jīng)外科。自發(fā)病以來患兒精神飲食睡眠欠佳，大小便正常，體力下降，體重?zé)o明顯變化。平素健康狀況一般。無食物藥物過敏史、無傳染病史及疫區(qū)生活史。無預(yù)防接種史、手術(shù)外傷史及輸血史。入院查體無異常。

入院后給予丙戊酸鈉（0.4 g，q 12 h，ivgtt）。2017 年7 月18 日（入院第7 天，D7）行顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)，術(shù)前半小時(shí)給予頭孢曲松（1 g，q 12 h，ivgtt）。術(shù)后病理結(jié)果示（左側(cè)枕葉）彌漫性膠質(zhì)瘤，非特指（WHO Ⅱ級(jí)）。形態(tài)學(xué)上考慮為少突星形細(xì)胞瘤，鑒于IDH1-R132H 染色陰性，彌漫性星形細(xì)胞瘤-IDH1 野生型可能性大。免疫組化GFAP、S-100、Olig-2（+），P53、IDH1-R132H（-），CD34 顯示小血管增生，Ki-67 Li 1%。術(shù)后第2 日（D9）拔除頭部引流管，停用頭孢曲松。術(shù)后第13 日（D20）患兒出現(xiàn)高熱，Tmax40 ℃，血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.00×109·L-1[參考值：（3.5 ～ 9.5）×109·L-1]，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.51×109·L-1[參考值：（2 ～ 7.5）×109·L-1]，腰穿提示腦脊液渾濁，腦脊液壓力200 mm H2O（參考值40 ～ 100 mm H2O），細(xì)胞總數(shù)9 640.00×106·L-1、白細(xì)胞計(jì)數(shù)9 640.00×106·L-1，腦脊液葡萄糖0.53 mmoL·L-1，考慮中樞感染，給予美羅培南、萬古霉素抗感染治療，治療4 d 后患者體溫、血常規(guī)恢復(fù)正常，治療一周后（D27）復(fù)查腦脊液轉(zhuǎn)為清亮，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)98.00×106·L-1明顯下降，腦脊液葡萄糖2.68 mmol·L-1恢復(fù)正常。術(shù)后第22 日（D29）患兒無明顯誘因下再次出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax39.8 ℃，胸背部皮膚布滿紅色皮疹，無瘙癢， 入院第32 天患兒皮疹消退，仍發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.82×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.00×109·L-1，術(shù)后第22 日至27 日患兒每日發(fā)熱，Tmax40 ℃，精神稍差，發(fā)熱時(shí)無寒戰(zhàn)、無尿頻尿急、無咳嗽咳痰，體溫給予對(duì)癥處理可降至正常。臨床藥師會(huì)診考慮萬古霉素導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少可能性較大，建議停用萬古霉素，醫(yī)師采納建議停用萬古霉素單用美羅培南。術(shù)后第27 日（D34）復(fù)查腦脊液完全恢復(fù)正常，骨穿外周血細(xì)胞形態(tài)及白細(xì)胞分類、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)無異常，復(fù)查結(jié)核感染T 細(xì)胞檢測(cè)、結(jié)核桿菌抗體、呼吸道病毒基本正常。治療期間多次血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)均陰性。停用萬古霉素48 h（D35）體溫正常，復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.24×109·L-1，遂停用美羅培南。觀察一周后患兒未再發(fā)熱辦理出院，一個(gè)月后來院復(fù)診無特殊。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)2009 HHS/NIH/NCI 常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0.3版，該患兒符合發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)[定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)值不足1000·mm-3，伴隨體溫＞ 38.3 ℃或者溫度持續(xù)≥38 ℃ 超過1 h]。某些疾病、藥物均可引起發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，藥源性因素為排他性診斷，因此首先需排除疾病本身的影響，其中感染引起發(fā)熱伴隨中性粒細(xì)胞減少最常見。該患兒術(shù)后第13 日出現(xiàn)顱內(nèi)感染，治療4 d后體溫、血常規(guī)、腦脊液生化基本恢復(fù)正常，提示顱內(nèi)感染得以控制，且患兒無其它陽性定位體征，其他部位感染不考慮。因此患兒再次出現(xiàn)高熱、皮疹伴外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降與感染無關(guān)。

引起中性粒細(xì)胞減少的常見藥物包括非甾體抗炎藥、抗菌藥物、抗精神病藥、抗惡性腫瘤藥、抗結(jié)核藥等[1]。該患兒用藥相對(duì)簡(jiǎn)單，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)丙戊酸鈉和頭孢曲松分別已經(jīng)停用一周以上，基本可以排除丙戊酸鈉和頭孢曲松的影響。萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，影響細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，對(duì)革蘭陽性球菌具有強(qiáng)大抗菌活性，靜脈用于治療嚴(yán)重革蘭陽性球菌感染。該藥輸注過快可引起組胺釋放導(dǎo)致紅人綜合征，5%患兒可發(fā)生超敏反應(yīng)，包括皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和類過敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、脈管炎等?？赡嫘灾行粤＜?xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及罕見的血小板減少和粒細(xì)胞缺乏也有報(bào)道[2]。成人在接受25 g或更換多總劑量治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少更常見[3]。萬古霉素導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少較罕見，僅有2篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，停藥后恢復(fù)正常[4-5]。其中一篇[4]監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度發(fā)現(xiàn)萬古霉素體內(nèi)蓄積，濃度較高。萬古霉素在不同人群中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為差異較大，萬古霉素濃度過低時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，引起治療失敗，而濃度過高時(shí)，可能會(huì)引起耳、腎毒性，且給藥方案下的PK/PD參數(shù)AUC0～24h/MIC ≥ 400 與其臨床療效密切相關(guān)[2]。與成年人差異明顯，兒童由于細(xì)胞外液所占體液比值大，腎臟發(fā)育尚未成熟，使得萬古霉素在該亞群體中分布容積增大，血漿清除率降低，個(gè)體差異更大[6]。該患兒發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)使用總劑量13 g，由于未開展治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，無法獲知該患兒體內(nèi)萬古霉素蓄積產(chǎn)生劑量與不良反應(yīng)的相關(guān)性。

美羅培南是碳青霉烯類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，與青霉素不同的是五元環(huán)不飽和，含碳原子而不是硫原子。不良反應(yīng)類似于其他β-內(nèi)酰胺類。可發(fā)生皮疹、發(fā)熱等反應(yīng)，剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥也有報(bào)道。大劑量使用β-內(nèi)酰胺類可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，該病可同時(shí)并發(fā)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多[2]。

該患兒停用萬古霉素2 d、繼續(xù)使用美羅培南體溫恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。根據(jù)國(guó)際常用的不良反應(yīng)評(píng)分法Naranjo評(píng)分，萬古霉素、美羅培南與不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)分分別為6分、5分，均為極有可能。根據(jù)我國(guó)ADR 因果關(guān)系準(zhǔn)則（簡(jiǎn)稱衛(wèi)生部評(píng)定法），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少與使用萬古霉素和美羅培南有明確的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，且符合該藥已知的不良反應(yīng)類型，停用萬古霉素后體溫正常、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，上述反應(yīng)不可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展及其它治療來解釋，因此判定與萬古霉素很可能相關(guān)、美羅培南可能相關(guān)。上述兩種藥物無法排除，藥師考慮患兒顱內(nèi)感染基本得以控制，目前無明確病原學(xué)依據(jù)，萬古霉素抗菌譜較窄，建議停用萬古霉素，監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)的變化。停藥2 d后患兒體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。萬古霉素停藥后48 h內(nèi)患兒仍發(fā)熱，考慮停用藥物后體內(nèi)仍有萬古霉素殘留未代謝，藥物仍然在發(fā)揮作用，體溫正常后才停用美羅培南，因此藥師考慮萬古霉素可能性更大。

2.2 臨床建議

抗菌藥物相關(guān)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少因發(fā)生在感染性疾病治療過程中，臨床常難以診斷。建議臨床對(duì)于長(zhǎng)期使用萬古霉素的患者在連續(xù)用藥1周后需定期復(fù)查血常規(guī)，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度, 一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)減少萬古霉素劑量或停藥。對(duì)于病程中感染逐漸控制再次出現(xiàn)發(fā)熱、尤其是合并皮疹、中性粒細(xì)胞減少的患兒應(yīng)警惕發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少或藥物熱的可能，不要盲目更換更高級(jí)別的抗菌藥物或者延長(zhǎng)抗菌藥物的使用療程。對(duì)于兒童患兒，由于不同年齡段兒童的體質(zhì)量及發(fā)育存在較大差異，萬古霉素個(gè)體差異較大，且不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性[2]，因此應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行萬古霉素劑量調(diào)整。