1例帕博利珠單抗致免疫相關性肺炎的病例分析

楊彥偉，王偉蘭（.河南大學第一附屬醫(yī)院，河南 開封 47500；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學中心，北京 00853）

1 臨床資料

患者，男性，91 歲，2018 年5 月出現(xiàn)咳嗽、活動后氣促，癥狀逐漸加重。2018 年6 月于當?shù)蒯t(yī)院診斷為左肺腺癌伴左側胸膜轉移、胸腔積液；左側胸膜免疫組化結果示：CK7（+）、EMA（部分+）、TTF-1（-）、CK5/6（-）、P40（-）、D2-40（-）、CR（-）、Ki-67（5%）?？紤]患者高齡，化療風險大，建議口服鹽酸?？颂婺崞邢蛑委?；患者6 月17 日開始口服鹽酸?？颂婺崞?25 mg，tid），同時胸腔注入重組人血管內皮抑制素注射液（45 mg，qw）控制胸水，無不良反應的發(fā)生。6 月25 日血液基因檢測示EGFR、ALK、C-MET、ROS-1、KRAS、BRAF 均未見突變。7 月16日患者入我院復查，左肺下葉背段主動脈旁可見軟組織腫塊影，較前略增大，評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），建議免疫治療，因外院胸膜活檢標本量未行PD-L1檢測。7 月20日行第1 周期免疫治療，給予帕博利珠單抗100 mg（默沙東公司，規(guī)格100 mg/4 mL，批號7302614A12），ivgtt?；颊哂盟? d后出現(xiàn)間斷發(fā)熱不伴有寒戰(zhàn)，最高體溫可達38.5 ℃。8 月1日患者為進一步檢查及治療入院，入院時精神狀態(tài)較差、咳嗽、氣促、食欲差。否認其它病史及藥物食物過敏史。入院查體：T 37.4 ℃，P 71次·min-1，R 18次·min-1，BP 127/45 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高168 cm，體質量47 kg，KPS評分60分，體表面積1.47 m2。入院診斷：左肺腺癌（cT2N2M1a Ⅳ期）胸膜轉移，左側胸腔積液。入院檢查：WBC 7.36×109·L-1，N 0.714，RBC 3.27×1012·L-1，血紅蛋白94 g·L-1，PLT 100×109·L-1，CRP 9.0 mg·dL-1。

患者8月2日行胸部CT檢查提示：左肺下葉背段腫塊，伴周圍肺不張，與7 月18 日肺部CT 比較腫塊略增大；左肺大量炎性滲出。考慮帕博利珠單抗所致免疫相關性肺炎可能性大，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，iv），同時給予吸氧，莫西沙星注射液抗感染，鹽酸氨溴索注射液、二羥丙茶堿注射液化痰平喘等對癥治療。治療前行痰培養(yǎng)。8月3 日血氣分析結果示：氧分壓71.2 mm Hg，二氧化碳分壓33.2 mm Hg，氧飽和度測定94.6%。8月4日患者喘憋情況明顯好轉，體溫正常。痰培養(yǎng)結果：草綠色鏈球菌。8 月5 日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20 mg，qd，iv。8 月9 日再次復查胸部CT，提示左肺下葉背段腫塊，伴周圍肺不張，與8月2日肺部CT比較腫塊略有所縮??；左肺下葉炎性滲出較8月2日明顯吸收。8月10日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉改為口服甲潑尼龍片16 mg，qd治療，此后逐漸減量至停藥。2018年8 月14 日患者出院，建議停免疫治療，繼續(xù)口服鹽酸埃克替尼片治療。

2 討論

免疫治療是當今備受矚目的新興腫瘤治療方式，尤其是PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中取得了突破性進展[1]。中國食品藥品監(jiān)督管理總局在2018 年也批準了PD-1 抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）上市。PD-1 受體抑制劑所特有的不良反應即免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs），雖然總體發(fā)生率比較低，但如果臨床缺乏足夠的認識，可導致嚴重甚至致命性的后果。

2.1 帕博利珠單抗致免疫相關性肺炎關聯(lián)性評價

本例患者給予帕博利珠單抗后11 d 出現(xiàn)免疫相關性肺炎，符合時間相關性；免疫相關性肺炎在帕博利珠單抗注射液說明書及相關文獻中有描述，屬于已知的不良反應類型；帕博利珠單抗停藥后13 d影像學檢查提示左肺大量炎性滲出，經糖皮質激素治療后明顯緩解；未再次用藥；給予帕博利珠單抗治療期間并未使用其他免疫調節(jié)藥，且患者的癥狀表現(xiàn)為irAEs，與肺癌的進展表現(xiàn)有明顯差異。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心《藥品不良反應術語使用指南》中關聯(lián)性評價標準[2]，可判斷本例不良反應的關聯(lián)性評價為“很可能”。

2.2 帕博利珠單抗在非小細胞肺癌中的應用

帕博利珠單抗是一種高選擇性的人源性IgG4 單克隆抗體，通過阻斷PD-1和PD-L1、PD-L2間的相互作用，從而阻斷PD-1 通路介導的免疫抑制反應，發(fā)揮腫瘤免疫作用[3]。帕博利珠單抗已被NCCN 指南推薦，用于治療不可切除或轉移性非小細胞肺癌，包括腫瘤PD-L1 高表達（腫瘤比例評分TPS ≥50%）且EGFR、ALK、ROS1 陰性，或未知的患者的一線治療和PD-L1 表達（TPS ≥1%）且EGFR、ALK、ROS1 陰性的患者的二線治療。該患者高齡，拒絕化療，因此二線冶療選擇帕博利珠單抗進行治療，但因標本量過少未行PD-L1檢測。

2.3 免疫相關性肺炎臨床表現(xiàn)、發(fā)病率及中位發(fā)病時間

PD-1/PD-L1 抑制劑致免疫相關性肺炎常見臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、低氧、發(fā)熱等。免疫相關性肺炎的影像學表現(xiàn)多種多樣，無特異性，最常見表現(xiàn)為磨玻璃影、網格狀影、實變、機化性肺炎樣、過敏性肺炎或非特異性間質性肺炎樣改變。

PD-1/PD-L1 抑制劑導致的irAEs 可累及人體的任何器官，免疫相關性肺炎的發(fā)病率為2% ～ 5%，其中，3 級及以上發(fā)病率為1% ～ 2%，因肺炎死亡的病例約占0.2%，因肺炎中斷治療的病例占0.2% ～ 4.0%。PD-1/PD-L1 阻斷劑引起的免疫相關性肺炎主要表現(xiàn)為非特異性間質性肺炎，多出現(xiàn)在0.5 ～ 24.3個月，中位時間為2.6個月[4-5]。肺癌患者免疫相關性肺炎的發(fā)生時間早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，這可能與肺癌患者肺部腫瘤負荷重，較早出現(xiàn)肺部癥狀有關。

2.4 PD-1/PD-L1抑制劑致免疫相關性肺炎發(fā)病機制及治療原則

PD-1/PD-L1 抑制劑在增強細胞免疫抗腫瘤效應的同時，也有可能增強機體正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡，出現(xiàn)irAEs。有研究報道，PD-1/PD-L1抑制劑相關肺炎患者的肺活檢組織中可見淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤[6]。另有學者對肺活檢組織行PD-L1染色，結果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內可見大量PD-L1高表達的巨噬細胞浸潤[7]，提示可能與免疫耐受失衡導致irAEs有關。

目前研究認為PD-1/PD-L1 抑制劑致免疫相關性肺炎的高危因素包括肺癌或既往存在肺氣腫、哮喘、肺纖維化、肺部放療病史的患者[8]。還有研究[9]認為治療白細胞總數(shù)的增加和淋巴細胞計數(shù)的減少是發(fā)生3/4 級irAEs 的高危因素。該患者的高危因素主要為肺癌。

多個研究[10-12]結果顯示，免疫相關性肺炎的治療策略取決于肺炎分級。目前免疫相關性肺炎的治療推薦使用糖皮質激素并密切評估病情，但是還沒有標準的用法用量，國內也沒有相關的指南。ESMO免疫治療的毒性管理指南推薦對于僅有影像學改變而缺乏臨床癥狀者（1 級），推薦隨訪和監(jiān)測；輕中度癥狀（2級）和重度癥狀/有生命危險者（3 ～ 4級）分別推薦1 mg·kg-1·d-1和2 ～ 4 mg·kg-1·d-1潑尼松龍治療。糖皮質激素治療2 d 后若無好轉征象，應盡早加用英夫利昔單抗、MMF 或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。對于無法完全排除感染病因的3 ～ 4 級肺炎，指南推薦在使用糖皮質激素的同時進行經驗性廣譜抗感染治療[13-14]。而ASCO/NCCN指南推薦的治療強度弱于ESMO指南，對3 ～ 4級肺炎推薦1 ～ 2 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍或潑尼松龍。對于3 ～ 4 級免疫相關性肺炎，應永久停止免疫治療。

目前國內還沒有針對irAEs 的特定分級標準，參考美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）第四版，該患者可判定為3 級肺炎，立即給予糖皮質激素治療，因患者91歲高齡，故給藥劑量小于ESMO 相關指南推薦劑量，同時給予經驗性抗感染治療?；颊邞锰瞧べ|激素2 d 后咳嗽、氣促等癥狀迅速改善，肺部CT也提示左肺炎性滲出明顯吸收，提示激素治療有效。

綜上，PD-1/PD-L1 抑制劑對于肺癌、惡性黑色素瘤、肝癌等惡性腫瘤療效顯著，可延長患者總生存期，其逐漸應用于臨床，使越來越多的患者出現(xiàn)irAEs。盡管PD-1/PD-L1 抑制劑相關肺炎發(fā)生率不高，但嚴重的免疫相關性肺炎如處理不及時甚至可能危及生命。建議臨床醫(yī)生應了解PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關性肺炎的發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)、影像學特征及治療原則，尤其對于有高危因素患者，應密切監(jiān)測，以降低用藥風險，改善患者預后。