糖尿病性勃起功能障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

盧元帥,徐 寧,楊茂光,趙 巖

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 體檢中心)

男性勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)是指連續(xù)或重復(fù)陰莖勃起后硬度不夠或維持時間不足不能滿意的完成性交活動的癥狀,病程持續(xù)半年以上。ED是糖尿病并發(fā)癥當(dāng)中重要的一類,整體發(fā)病率偏高,并且與心血管疾病密切相關(guān)。在心血管疾病及具有心血管疾病危險因素的患者中的ED發(fā)病率更高[1]。

研究表明,糖尿病病人ED整體發(fā)病率與普通人比較是其3倍之高,ED的發(fā)病時間比正常人早10年[2]。在韓國糖尿病患者中,ED發(fā)病率與普通人相比是6倍[3]。中國作為最大的糖尿病國家,據(jù)估計(jì)到2025年,中國的糖尿病ED患者將達(dá)到4000萬。研究表明,高達(dá)63%的男性糖尿病病人在就醫(yī)過程中并未關(guān)注到性功能史方面的問題[4]。67%的糖尿病ED患者因疏忽,或是羞于出口即未進(jìn)行后續(xù)的治療[5]。這些結(jié)果表明糖尿病ED尚未得到臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注。因此,明確出糖尿病、勃起功能障礙二者間的聯(lián)系,對于未來大量糖尿病ED患者,對于家庭、醫(yī)療保健和社會而言,全面了解糖尿病ED的發(fā)病機(jī)制和治療方法很必要[6]。

1 陰莖勃起的生理機(jī)制

陰莖勃起是由許多因素的協(xié)同作用產(chǎn)生的生理活動,其中可能涉及到神經(jīng)因素、心理因素、正常血管功能、陰莖海綿體組織等[7]。在這當(dāng)中某個因素一旦發(fā)生異常均可能造成糖尿病ED的出現(xiàn),然而糖尿病ED從根本上來分析,可發(fā)現(xiàn)其仍舊屬于血管神經(jīng)活動。一氧化氮(NO)是陰莖勃起中主要的神經(jīng)遞質(zhì),通過內(nèi)皮細(xì)胞、副交感神經(jīng)末梢進(jìn)行釋放。除此之外,部分神經(jīng)遞質(zhì)同樣也會在陰莖勃起中發(fā)揮作用[8]。NO屬于內(nèi)皮細(xì)胞釋放的,其在維持正常的血流、抑制炎癥并對抗血小板凝固中發(fā)揮著重要的作用,NO與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[9]。當(dāng)出現(xiàn)性沖動神經(jīng)信號時,此種信號會通過副交感神經(jīng)、非腎上腺素非膽堿能(NANC)神經(jīng)進(jìn)行傳遞,之后在神經(jīng)遞質(zhì)的作用下推動陰莖海綿體平滑肌、動脈血管平滑肌處于松弛狀態(tài),此時海綿體當(dāng)中所容納的血流量會在短時間內(nèi)增多,陰莖體積同樣隨之變大。與此同時,陰莖中的白膜張力增加,從而壓迫靜脈,確保血液會保持在海綿體當(dāng)中,最終導(dǎo)致陰莖勃起狀態(tài)[10]。陰莖海綿體動脈、小梁平滑肌中腎上腺素能受體被激活之后,動脈當(dāng)中血流量會變少、海綿竇會逐漸塌陷,陰莖海綿體內(nèi)的靜脈壓降低,以及海綿竇靜脈回流好,陰莖勃起的狀態(tài)解除,恢復(fù)疲軟狀態(tài)[11]。

2 糖尿病性ED的發(fā)病機(jī)制

正常的陰莖勃起需要多種因素的協(xié)同作用,比如神經(jīng)、血管、心理、內(nèi)分泌等方面的因素。其中某一類因素出現(xiàn)異常時均可能造成糖尿病ED的出現(xiàn)。

2.1 血管因素

根本分析,陰莖勃起是血液更多進(jìn)入動脈,同時靜脈當(dāng)中流出血液減少的一類活動,此種狀況會導(dǎo)致陰莖海綿體充血和壓力增加,從而使陰莖勃起。因此,與動脈、靜脈血管收縮相關(guān)的因素均可能和勃起功能障礙存在關(guān)聯(lián)。血管結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變屬于糖尿病人十分常見的一類并發(fā)癥,由于糖脂代謝紊亂,使參與陰莖海綿體血液供應(yīng)的大血管發(fā)生動脈粥樣硬化[12]。尤其是糖基化終末產(chǎn)物,其是和血管當(dāng)中的膠原成分通過共價辦法進(jìn)行結(jié)合,以此會造成血管壁的增厚、彈性的下降[13]。上面涉及海綿體血液供應(yīng)方面的動脈損傷,會造成陰莖海綿竇的血液灌注出現(xiàn)問題,除此之外,陰莖海綿體微血管疾病同樣會造成海綿體當(dāng)中的靜脈叢閉合能力出現(xiàn)問題,進(jìn)而引發(fā)勃起功能障礙的出現(xiàn)。另外,在上述影響因素下,血管當(dāng)中的超微結(jié)構(gòu)、平滑肌同樣會出現(xiàn)相應(yīng)的改變,如增加的膠原沉積,肌膜的增厚和間充質(zhì)細(xì)胞的增殖。陰莖硬結(jié)癥者因?yàn)槠交‘?dāng)中肌動蛋白、肌球蛋白重鏈的異常使得平滑肌結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變,從而損害了陰莖勃起功能[14]。研究還發(fā)現(xiàn),糖尿病可能導(dǎo)致陰莖海綿體內(nèi)的白膜增厚,膠原蛋白結(jié)構(gòu)出現(xiàn)問題時也會導(dǎo)致陰莖海綿體自身的順應(yīng)性功能下降,以此造成靜脈叢當(dāng)中閉合功能出現(xiàn)變化、陰莖海綿體方面的血容量同樣會發(fā)生更改[15]。簡單來講,因?yàn)樘悄虿?dǎo)致陰莖動脈、靜脈方面出現(xiàn)的病理變化、動靜脈功能出現(xiàn)變化時均可能使得動脈供血、靜脈閉合功能出現(xiàn)問題,從而導(dǎo)致勃起功能障礙的發(fā)生。

2.2 神經(jīng)因素

糖尿病周圍神經(jīng)病變損傷支配陰莖的相關(guān)神經(jīng),使神經(jīng)傳導(dǎo)功能發(fā)生障礙,導(dǎo)致和陰莖勃起方面存在關(guān)聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)濃度出現(xiàn)變化,以此引發(fā)ED[16]。糖尿病性神經(jīng)病變可引起外周與陰莖勃起功能相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)改變,包括舒張血管遞質(zhì)減少和收縮血管遞質(zhì)增加。當(dāng)糖尿病的代謝紊亂發(fā)生時,山梨糖醇旁路代謝改變,使神經(jīng)系統(tǒng)受損,并使供應(yīng)神經(jīng)的小動脈發(fā)生硬化,這反過來導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)供應(yīng)的紊亂,導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘,糖原沉積和神經(jīng)鞘細(xì)胞的基底膜增厚和軸突崩解導(dǎo)致感覺和運(yùn)動神經(jīng)受損,進(jìn)而影響性功能。陰莖勃起屬于神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)下血管逐步充盈的一個活動。其是在脊髓胸腰段的交感神經(jīng)抑制、腰骶段的副交感神經(jīng)遭受刺激時,非腎上腺、非膽堿能神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以引起陰莖勃起的活動。在陰莖勃起反射的誘導(dǎo)和維持勃起狀態(tài)中,內(nèi)皮細(xì)胞之間的相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)所起到的作用很大,其與很多細(xì)胞因子、受體、神經(jīng)遞質(zhì)存在關(guān)聯(lián)。NO屬于L-精氨酸在NO合酶(NOS)下進(jìn)行轉(zhuǎn)化后得到的,在神經(jīng)遞質(zhì)、平滑肌松弛劑整體的信號傳遞中發(fā)揮著重要的作用。內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的NO的減少是導(dǎo)致勃起功能障礙的直接致病機(jī)制。這可能與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。ADA第64屆Banting獎獲獎?wù)哒J(rèn)為[17]:血糖升高導(dǎo)致活性氧(ROS)增加,ROS增加末端糖基化產(chǎn)物(AGEs)從而增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。同時,一氧化氮合酶(eNOS)的代謝受到多種途徑的抑制,例如多元醇代謝旁路,己糖胺途徑和蛋白酶C(PKC)活化等,導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少?，F(xiàn)代研究表明,一氧化碳(NO)是陰莖勃起的主要神經(jīng)遞質(zhì),NO及其介導(dǎo)的海綿狀松弛是陰莖勃起的核心。NO作為神經(jīng)細(xì)胞之間的神經(jīng)沖動傳遞的媒介。如果缺失,它將影響陰莖的勃起并最終導(dǎo)致ED。因此,糖尿病ED發(fā)病機(jī)制當(dāng)中的核心內(nèi)容即為神經(jīng)病變。

2.3 內(nèi)分泌因素

糖尿病ED的引發(fā)因素十分復(fù)雜,在這當(dāng)中的可能性之一即是和性激素水平存在關(guān)聯(lián)。Fukui等相關(guān)研究人員[18]的觀點(diǎn)是:和健康男性進(jìn)行比較,處于40-69歲的T2DM男性病人血清中,相應(yīng)的游離睪酮濃度處于降低狀態(tài),同時男性遲發(fā)性性腺功能減退癥的出現(xiàn)概率也是較高的。Selvin等[19]發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者血清游離睪酮,血清生物有效性睪酮、血清總睪酮水平和對照組進(jìn)行比較是偏低的,同時絕大比例的T2DM病人均有男性遲發(fā)性性腺功能減退癥的狀況出現(xiàn)。Kapoor等[20]在198名患有2型糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn),糖尿病ED病人在生物有效性、游離睪酮方面和無糖尿病ED病人相比是偏低的。王凌霄等[21]研究表明,90例合并ED的2型糖尿病患者患者與未合并ED的2型糖尿病患者相比,前者病人的睪酮水平和無ED組病人相比是差距是較大的。睪酮水平逐步降低屬于糖尿病ED出現(xiàn)的一類獨(dú)立危險因素。雄激素于陰莖勃起當(dāng)中的作用是很大的。首先,它可以誘導(dǎo)性欲和陰莖的自發(fā)勃起。其次,在海綿體血液進(jìn)行灌注、回流過程當(dāng)中,雄激素發(fā)揮的是調(diào)節(jié)作用,以維持陰莖勃起狀態(tài)。糖尿病可能會讓病人處于高葡萄糖狀態(tài),此種情況下會造成睪丸組織、性腺分泌軸等相關(guān)內(nèi)分泌組織結(jié)構(gòu)出現(xiàn)問題,以此導(dǎo)致糖尿病病人整體的雄激素水平處于降低的狀態(tài),造成糖尿病勃起功能障礙的出現(xiàn)。有些人認(rèn)為睪酮水平的降低是因?yàn)樘悄虿∫鸩G丸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變引起的,由此便會造成睪丸出現(xiàn)損傷,雄激素水平由此降低。其他人認(rèn)為,糖尿病引起下丘腦或垂體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,在下丘腦-垂體-睪丸軸的作用下會讓內(nèi)睪酮水平逐步降低。

2.4 社會心理因素

陰莖勃起的過程由大腦的下丘腦邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)控制的。糖尿病患者對疾病的焦慮以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂對人們情緒的負(fù)面影響可以使患者的情緒低落,從而抑制大腦皮質(zhì),邊緣系統(tǒng)和下丘腦的激發(fā),進(jìn)而抑制性活動。馬來西亞男性人群相關(guān)橫向研究當(dāng)中,Quek等人[22]發(fā)現(xiàn)在人群中,性問題與社會、心理和器質(zhì)因素有關(guān)。糖尿病勃起功能障礙是糖尿病并發(fā)癥當(dāng)中的一類,它主要發(fā)生在中老年人群中,社會方面與心理方面的因素均可能會對此種功能造成影響。DeBerardis等[23]就670例糖尿病病人開展了為期三年的隨訪,在這當(dāng)中得出的結(jié)論是:血糖、抑郁癥、高膽固醇血癥等相關(guān)因素在糖尿病勃起功能障礙方面均具有一定的作用。對于糖尿病病人來講,ED程度較為嚴(yán)重的話大多是因?yàn)槠髻|(zhì)性病變,至于中度與輕度的ED,則和病人自身的臨床癥狀、抑郁程度掛鉤。