妊娠早期顱內(nèi)靜脈竇血栓形成抗凝治療一例

楊李華，段韶軍，霍青瑜，王云云

（晉城市人民醫(yī)院，山西 晉城 048000）

1 臨床資料

患者，女，22歲，因“左側(cè)肢體活動(dòng)不靈18 h”于2015年1月13日收住我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?015年1月12日晚上頭痛，無嘔吐，未重視。1月13日早晨出現(xiàn)左側(cè)肢體發(fā)木，活動(dòng)不靈，伴惡心、嘔吐，癥狀持續(xù)10分鐘后略緩解。次日凌晨就診于某縣婦幼院，給予補(bǔ)液止吐等對癥治療，至中午出現(xiàn)頭痛明顯，伴左側(cè)肢體活動(dòng)不靈、惡心、嘔吐，遂就診于我院急診科，急查頭顱CT示：右側(cè)顳葉片狀低密度病灶。以急性腦梗死收住入院?；颊咦园l(fā)病以來，意識(shí)清楚、神情緊張、食欲差、大小便自控?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病等病史，近10日有頭痛、惡心癥狀，未重視。否認(rèn)肝炎、結(jié)合等傳染病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)、輸血史，無藥物、食物過敏史。生長于原籍，未到過疫區(qū)，無有害物接觸史、煙酒等不良嗜好。適齡結(jié)婚，妊娠11周，配偶體健。無家族遺傳傾向的疾病。入院時(shí)體溫：37℃，脈搏：84次/分，呼吸：19次/分，血壓：122/83 mmHg。?？茩z查：意識(shí)清楚、言語不流利，眼球運(yùn)動(dòng)充分，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反應(yīng)靈敏。無偏盲，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌略左偏，咽反射存在，飲水無嗆咳。左上肢肌力Ⅱ級，肌張力適中，左下肢肌力Ⅲ級，肌張力適中，右側(cè)肢體肌力Ⅴ級，肌張力適中，雙側(cè)腱反射++，左側(cè)巴氏征（±），右側(cè)巴氏征（-），無感覺減退。初步診斷：①顱內(nèi)靜脈竇血栓形成；②宮內(nèi)孕11周。2015年1月14日，患者頭顱MRI+MRA+MRV結(jié)果顯示：①上矢狀竇及雙側(cè)橫竇、右側(cè)乙狀竇血栓形成。②腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，符合靜脈竇血栓形成表現(xiàn)。③顱腦MRA未見明顯異常。診斷明確：顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（重度）。急性期患者應(yīng)及早接受抗凝治療，醫(yī)師與患者家屬談話充分告知：治療腦梗死藥物對胎兒有影響，可能導(dǎo)致致畸或流產(chǎn)?；颊呒覍俦硎痉e極治療孕婦，但要求盡量使用對胎兒影響小的藥物。

2 抗凝治療用藥

臨床藥師與醫(yī)師共同組成治療團(tuán)隊(duì)卒中小組，經(jīng)討論：患者于2015年1月14日—2月1日使用低分子肝素鈣射液5 000 IU，q12 h，im（肌內(nèi)注射），并給與甘露醇降顱壓，改善微循環(huán)、擴(kuò)容、補(bǔ)液，糾正電解質(zhì)紊亂等治療。治療18 d后度過急性期，抗凝治療改選用華法林2.5 mg，qd，po?；颊叱鲈簳r(shí)查體：意識(shí)清楚、言語流利、眼球運(yùn)動(dòng)充分，神經(jīng)系統(tǒng)無陽性定位體征。后定期回訪：患者堅(jiān)持口服華法林，劑量未變，定期監(jiān)測INR控制在2～3之間，囑其于分娩前一月停藥，后分娩一足月健康嬰兒，患者無不適，產(chǎn)后一月凝血系列復(fù)查在正常范圍。一年后隨訪，患者及嬰兒均正常。

3 討論

顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是由于多種病因引起的以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的特殊類型的少見腦血管病，約占所有卒中的比例為0.5%～1%。在孕婦中多發(fā)生于圍產(chǎn)期，發(fā)生于孕早期（懷孕12周內(nèi)）的更是少見。將1989—2009年維普數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中，符合孕產(chǎn)婦CVST診斷標(biāo)準(zhǔn)的425例病例進(jìn)行研究。按發(fā)病時(shí)間分為孕早期組僅占2.82%，孕中、晚期為21.18%，而產(chǎn)后組為76.00%[1]。該患者以最常見癥狀“頭痛”起病，有文獻(xiàn)報(bào)道以此癥狀起病的約占75%～95%，由于缺乏特異性而不被重視，誤診率高。CT/CTV可作為首選影像學(xué)檢查方法，但敏感性和特異性偏低，采用CT與MRI聯(lián)合檢查是目前診斷CVST的最佳手段。發(fā)病初期MRI即可明確顯示受累的靜脈竇內(nèi)異常信號(hào)[2]。因此高度懷疑CVST的患者應(yīng)早期選擇，以便于診斷和及時(shí)治療，對降低致殘率和死亡率至關(guān)重要。

急性期：孕婦屬于藥物治療的特殊人群，不僅要治療疾病還要考慮藥物對胎兒的影響，該患者病情危重且有保胎的要求，多種抗凝藥物包括通過抗凝血酶間接抑制Ⅱa和Ⅹa因子的肝素、維生素K拮抗劑華法林和直接凝血酶抑制劑等，均會(huì)對胎兒造成不良影響，甚至流產(chǎn)。常用的雙抗藥物阿司匹林和氯吡格雷都屬于抗血小板聚集藥物。阿司匹林使COX絲氨酸位點(diǎn)乙?；?，從而阻斷催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制，作用維持約7～10天。在FDA妊娠分級中屬C級：動(dòng)物研究證明藥物對胎兒有危害性（致畸或胚胎死亡等）或尚無對照的妊娠婦女研究或尚未對妊娠婦女及動(dòng)物進(jìn)行研究。氯吡格雷通過對血小板ADP不可逆的修飾作用選擇性抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，停藥后血小板的聚集功能也需要5天后才能恢復(fù)到基線水平。在FDA妊娠分級中雖屬B級但由于不能與阿司匹林同時(shí)應(yīng)用發(fā)揮最佳療效，所以此方案暫不采納。該患者病情危重且要求保胎，臨床藥師反復(fù)權(quán)衡后選用低分子肝素在急性期抗凝治療。低分子肝素通過抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ)依賴性抗血栓形成，藥理作用與普通肝素鈉基本相似，但抗Xa/Ⅱa比例增大到2.5～5.0，所以抗凝血酶產(chǎn)生的作用大于抑制凝血酶活性的作用，比普通肝素更有效，對體內(nèi)、外血栓，動(dòng)、靜脈血栓的形成均有抑制作用。同時(shí)低分子肝素能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物，和纖溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和，對血小板功能亦無明顯影響。對血栓溶解有間接協(xié)同作用，適用于治療已形成的深部靜脈血栓。FDA妊娠期將其分類為B類藥物，不通過胎盤、不在乳汁中分泌，沒有胎兒致畸和出血風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，相對于C類的肝素更適用。如過量，可靜脈注射鹽酸魚精蛋白或硫酸魚精蛋白中和。查閱相關(guān)資料，Greer等對至2003年前的24個(gè)相關(guān)報(bào)告，即2 777例孕產(chǎn)婦系統(tǒng)綜述分析結(jié)果表明，低分子肝素在孕期使用是安全有效的，無孕產(chǎn)婦死亡[3]。于是與患者家屬溝通協(xié)商后給予患者低分子肝素鈣注射液（5 000 IU，q12 h，im）治療18天。

度過急性期后：選擇預(yù)防血栓再次形成的藥物時(shí)，阿司匹林雖然是一線藥物但為明確禁止孕婦用藥。華法林在FDA妊娠期分類中為D類藥物，妊娠期禁用，但有報(bào)道較小劑量華法林（＜5 mg/d）行抗凝治療對孕婦安全、方便，且無胎兒畸形發(fā)生[4-5]?；颊叨冗^急性期后臨床藥師權(quán)衡利弊建議口服華法林（2.5 mg，qd，po），囑患者分娩前一個(gè)月停服，以預(yù)防血栓再次形成而危及生命。服用華法林一般5～7日后療效方可穩(wěn)定，在達(dá)到治療水平前，每日測定國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），其后2周內(nèi)每周監(jiān)測2～3次，再根據(jù)INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測1次，直到調(diào)整滿意，之后約每4周測定INR，并根據(jù)情況調(diào)整。治療水平指達(dá)到2.5（2.0～3.0）時(shí)，或凝血酶原時(shí)間（PT）延長至1.5～2.5倍。減少監(jiān)測頻率（如從每周1次減至2周1次）的條件是患者用藥量穩(wěn)定且INR穩(wěn)定在治療范圍內(nèi)。即使INR長期穩(wěn)定在治療范圍內(nèi)，也應(yīng)至少每月監(jiān)測1次。同時(shí)，因患者系妊娠期，許多食物如深綠色葉子蔬菜、木耳、胡蘿卜、含脂類高的食物，富含維生素K的食物都會(huì)影響抗凝效果[6]，臨床藥師囑患者飲食相關(guān)注意事項(xiàng)，對患者提供個(gè)體化藥學(xué)相關(guān)建議。

孕早期的CVST雖然少見，但妊娠本身就是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[7]，在臨床中對高度懷疑者進(jìn)行早期適當(dāng)?shù)妮o助檢查[8]，及早診斷并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委熞悦庋诱`病情。該患者發(fā)現(xiàn)疾病及時(shí)，臨床藥師參與的治療團(tuán)隊(duì)救治用藥適宜，選藥符合患者個(gè)體情況，成功的挽救了患者年輕的生命并保住了胎兒。