DNA甲基化對糖尿病心血管并發(fā)癥的調(diào)節(jié)機制研究進展

糖尿病是嚴重影響人類生命健康的慢性代謝紊亂性疾病。目前，雖然糖尿病病人心血管事件發(fā)生率顯著降低，其仍是糖尿病病人致死和致殘的主要原因[1]。迄今為止，糖尿病心血管疾病(CVD)的發(fā)病機制被廣泛研究。慢性暴露于高血糖條件下導致的血管損傷可能是由活性氧(ROS)的釋放[2]、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成、蛋白激酶C(PKC)的激活[3]引起，其共同激活某些炎癥通路，如核因子-κB(NF-κB)信號通路，炎癥通路被激活，控制促炎癥基因的調(diào)控和表達，誘導細胞因子和其他炎性蛋白的分泌[4]。所有可能的途徑不能完全解釋糖尿病心血管并發(fā)癥的復雜病理生理過程。相關研究表明，基因與環(huán)境之間復雜的相互作用可能在糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制中起重要作用[5]。有研究表明，環(huán)境因素通過表觀遺傳機制調(diào)節(jié)2型糖尿病(T2DM)幾個關鍵基因的異常表達[6]。目前糖尿病的治療旨在優(yōu)化血糖控制并減少相關心血管疾病風險因素，但關于糖尿病相關心血管并發(fā)癥的表觀遺傳調(diào)控知識有限。表觀遺傳學主要通過DNA甲基化、非編碼RNA和組蛋白翻譯后修飾三方面在基因轉錄中發(fā)揮重要作用[4]?，F(xiàn)綜述DNA甲基化在糖尿病心血管疾病的主要調(diào)控作用。

1 表觀遺傳學機制與DNA甲基化

表觀遺傳學是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化的研究；表觀遺傳修飾既允許細胞能迅速適應環(huán)境的突然變化，又對長時間刺激做出遺傳修飾，這些刺激可作為記憶傳遞給下一代細胞；表觀遺傳學機制主要包括DNA甲基化、組蛋白的翻譯后修飾和非編碼RNA[7-9]。DNA甲基化是指甲基基團被DNA甲基轉移酶(DNMTs)添加到胞嘧啶或腺嘌呤DNA核苷酸上的生化反應，是穩(wěn)定的表觀遺傳標記之一[10]。DNA甲基化的主要目標是基因組中特定的二核苷酸位點，稱為CpG島(由一個磷酸鹽分隔的胞嘧啶和鳥嘌呤)。整個人類基因組正常細胞中，大多數(shù)CpG雙核苷酸被甲基化[11]，含有長延伸CpG位點的CpG島通常是未甲基化的[12]。生物細胞狀態(tài)如分化、變性或印跡可誘導啟動子CpG島的甲基化，從而導致基因抑制[13]。CpG島不同位點甲基化可修飾蛋白質-DNA相互作用、基因表達和染色質穩(wěn)定性[14]。啟動子DNA甲基化是調(diào)節(jié)基因表達的重要表觀遺傳學機制，目前已知可發(fā)生于眾多疾病，包括心血管疾病和糖尿病[15]。在糖尿病相關研究中，DNA甲基化可發(fā)生于炎癥相關基因、高糖代謝基因、脂質代謝基因和氧化應激相關基因的改變[16]。

2 DNA甲基化與糖尿病血管并發(fā)癥

已有研究報道在高糖刺激下引起的甲基乙二醛生成增加介導了DNA甲基化，主動脈內(nèi)皮細胞短時間暴露于高糖狀態(tài)下，可誘導NF-κB p65亞單位啟動子DNA甲基化[17]。Pirola等[18]觀察發(fā)現(xiàn)，高糖可顯著影響人類血管染色質，通過不同的甲基化和乙?；揎椛险{(diào)代謝及心血管疾病相關基因的轉錄，提示高糖通過相關基因的甲基化和乙?；T導基因改變。

3 DNA甲基化與糖尿病性心臟病

在糖尿病心臟中，肝X受體α(LXRα)[19]和AT1b血管緊張素[20]受體基因的啟動子甲基化減少，導致其蛋白表達增加。觀察經(jīng)高糖處理的心肌細胞發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導的肌漿網(wǎng)Ca-ATPase(SERCA2a)啟動子甲基化增加，導致SERCA2a表達降低[21]。 提示糖尿病環(huán)境引起不同基因的甲基化升高或降低，導致其在心臟中的異常表達。Movassagh等[22]檢測特發(fā)性和終末期心力衰竭病人左心室組織中DNA甲基化程度，觀察可見與心肌病心臟血管生成相關的3個基因PECAM1、ARHGAP24和AMOTL2啟動子甲基化增加，提示在心肌病中DNA甲基化誘導相關基因的表達。

4 DNA甲基化與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變中幾個基因失調(diào)的甲基化改變已在糖尿病病人和體外研究中有相關報道[18，23-24]。與未進展到終末期的糖尿病腎病病人相比，糖尿病腎病終末期腎病病人具有一個獨特的基因啟動子DNA甲基化模式[25]，表明糖尿病環(huán)境導致特定基因的不同表觀遺傳變化，可能作為預后的生物標志物。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，Agardh等[26]報道近233個獨特基因的差異DNA甲基化，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)中自然殺傷細胞介導的細胞毒性途徑基因被低甲基化，表明這種甲基化模式可作為PDR的預期標記。有研究表明，線粒體DNA(mtDNA)甲基化增加引起mtDNA轉錄減少，損害線粒體功能并增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的凋亡[27]?；|金屬蛋白酶9(MMP9)的甲基胞嘧啶和羥甲基化修飾之間的動態(tài)平衡，發(fā)現(xiàn)在MMP9表達中及維持RECs中的線粒體完整性和功能及預防糖尿病性視網(wǎng)膜病變中起重要作用[28]。糖尿病誘導的氧化應激可能是這些表觀遺傳變化的主要原因。

5 結 語

綜上所述，高糖誘導幾個不同基因調(diào)節(jié)區(qū)的異常甲基化，導致其表達失調(diào)，這些分子變化可能在糖尿病引起的心臟、腎臟和視網(wǎng)膜中微血管變化的發(fā)病機制中起重要作用。飲食、運動、環(huán)境和遺傳因素可作為糖尿病表觀遺傳修飾的有力調(diào)節(jié)劑。因此，研究其在糖尿病環(huán)境誘導微血管并發(fā)癥的表觀遺傳變化中作用，以期更好地減輕高血糖引起的心臟和其他器官如腎和腦的損害。