急性呼吸窘迫綜合征的治療進(jìn)展

劉盈秀 杜雋銘

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）作為一類高致殘率和高病死率的疾病，其預(yù)防和治療一直是臨床研究的重點(diǎn)方向。隨著柏林定義的提出[1]，除了原發(fā)病的治療外，一系列研究針對不同程度ARDS提出了分級肺保護(hù)策略，其中主要為通氣療法?，F(xiàn)將通氣療法、藥物療法及一些輔助療法的研究進(jìn)展作一綜述。

1 通氣療法

1.1保護(hù)性肺通氣策略（PLVE）/“超”保護(hù)性肺通氣策略（UPLVE） PLVE是最早提出的標(biāo)準(zhǔn)治療措施之一，主要內(nèi)容包括小潮氣量（6~8ml/kg）通氣，平臺(tái)壓≤35cmH2O以及呼氣末正壓通氣（PEEP）。其主要目的是通過降低氣道壓防止肺泡過度膨脹，從而改善肺功能，減少各系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[2-5]。但有研究指出，ARDS患者在使用PLVE通氣過程中，肺泡仍處于過度膨脹狀態(tài)，而且隨著平臺(tái)壓的降低，患者生存率有明顯升高[6]。因此，有學(xué)者提出更低潮氣量通氣，即UPLVE,主要內(nèi)容包括超小潮氣量通氣（＜4ml/kg），平臺(tái)壓≤20~25cmH2O，（高）PEEP等，可能有更好的肺保護(hù)效應(yīng)。而且相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)將潮氣量從6.5ml/kg降至4ml/kg，有助于提高ARDS患者生存率[3]。但隨著潮氣量的降低，患者呼吸頻率加快，過快的呼吸頻率可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性呼氣末正壓，而且低潮氣量也會(huì)增加患者高碳酸血癥和呼吸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，因此如何根據(jù)ARDS患者缺氧程度設(shè)定理想的潮氣量和平臺(tái)壓仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

1.2 PEEP PEEP是指呼吸機(jī)在吸氣相產(chǎn)生正壓，將氣體壓入肺內(nèi)；但在呼氣末，氣道壓力并不降為零，而仍保持在正壓水平。PEEP主要有兩個(gè)作用：（1）呼氣末正壓的頂托作用，可以使呼氣末小氣道開放，有利于CO2排出；（2）呼氣末肺泡膨脹，增加肺功能殘氣量和順應(yīng)性，防止肺萎陷和不張，進(jìn)而利于氧合。相關(guān)Meta分析已證實(shí)高PEEP有助于降低患者病死率[7]，但是過高的PEEP會(huì)造成氣壓傷和血流動(dòng)力學(xué)改變，因此，如何根據(jù)患者ARDS嚴(yán)重程度選擇合適的PEEP水平（既能使萎陷的肺泡膨脹至理想狀態(tài)，PaO2提高到最佳水平，又能對肺組織氣壓傷和血流動(dòng)力學(xué)影響降到最低）是目前主要研究方向[8]。

1.3 俯臥位通氣 ARDS患者,尤其是一些重癥ARDS患者，常出現(xiàn)因動(dòng)靜脈分流導(dǎo)致的頑固性低氧血癥，僅僅機(jī)械通氣難以改善缺氧狀態(tài)，因此在1974年Bryan等[9]首次提出俯臥位通氣有助于肺復(fù)張和改善通氣血流比值。一些大樣本隨機(jī)實(shí)驗(yàn)和Meta分析也證實(shí)早期（24或36h內(nèi)）、足時(shí)（16~20h/d）應(yīng)用俯臥位通氣聯(lián)合PLVE可降低重癥ARDS患者病死率，因此推薦臨床伴有嚴(yán)重低氧血癥或高平臺(tái)壓的重癥ARDS患者采用俯臥位通氣與小潮氣量通氣聯(lián)合應(yīng)用[10-13]。嚴(yán)重低血壓、室性心律失常、未處理的不穩(wěn)定骨折為俯臥位通氣的相對禁忌證，而且俯臥位通氣也可增加導(dǎo)致壓力性潰瘍與氣管阻塞的風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此俯臥位通氣應(yīng)選擇合適的病例，同時(shí)對臨床醫(yī)生和護(hù)士的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)有一定要求。

此外，其他通氣療法還有高頻振蕩通氣和氣道壓力釋放通氣等，但這些療法需要相當(dāng)復(fù)雜的技術(shù)，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)尚未顯示其在改善ARDS患者預(yù)后方面的有效性，有時(shí)甚至?xí)黾踊颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)[15-16]，因此臨床暫不推薦使用。

2 藥物療法

2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素已成為臨床治療ARDS的常規(guī)藥物。多項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)表明，無論是中小劑量[甲強(qiáng)龍1~2mg/（kg·d）或類固醇200mg/d]還是大劑量[甲強(qiáng)龍120mg/（kg·d）]糖皮質(zhì)激素均可明顯縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間，但是在降低患者病死率方面無明顯效果[27]。而且有實(shí)驗(yàn)表明大劑量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加院內(nèi)感染的概率[19]。另外Meduri等[22]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)推遲開始使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間（比如患病14d以后）可提高ARDS患者病死率，因此推薦凡明確診斷為ARDS的患者均應(yīng)早期使用糖皮質(zhì)激素。而關(guān)于糖皮質(zhì)激素的持續(xù)使用時(shí)間、用藥方式等對療效的影響仍有待于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2 神經(jīng)肌肉阻滯劑（NMBAs） NMBAs通過與神經(jīng)肌肉接頭處特異性受體的結(jié)合阻斷神經(jīng)肌肉的興奮傳遞，從而產(chǎn)生肌松作用，減弱患者自主呼吸。雖然2007年一項(xiàng)研究表明保留ARDS患者自主呼吸功能有助于減少通氣/血流失衡及ICU獲得性衰弱[20]。但也有研究認(rèn)為保留的呼吸功能會(huì)增加氣道的額外壓力進(jìn)而損傷肺泡，加劇患者預(yù)后不良[21]。因此是否建議臨床應(yīng)用NMBAs阻斷ARDS患者自主呼吸仍是研究熱點(diǎn)。3項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)通過對中重度ARDS患者發(fā)病48h內(nèi)應(yīng)用NMBAs，均證實(shí)實(shí)驗(yàn)組ICU病死率、28d病死率和氣壓傷發(fā)生率較對照組明顯降低[22-24]。因此目前主要推薦經(jīng)柏林標(biāo)準(zhǔn)診斷為中重度ARDS的患者應(yīng)用NMBAs，但僅推薦發(fā)病早期48h內(nèi)使用[17]。而對于輕度ARDS患者應(yīng)用此類藥物的安全性和有效性仍有待進(jìn)一步評估。

2.3 抗彈性蛋白酶藥 隨著對于彈性蛋白酶在ARDS發(fā)病機(jī)制中作用研究的深入，抗彈性蛋白酶藥物也成為研究的熱點(diǎn)，人們認(rèn)為此類藥物可以通過剪斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)鏈從而緩解疾病進(jìn)展。目前第1個(gè)研究成功并進(jìn)入臨床使用的為ONO-5046[25]，是一種對中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶具有高度專一性的全身性強(qiáng)烈抑制劑，在動(dòng)物模型研究中可明顯緩解ARDS癥狀，降低病死率[26]。臨床試驗(yàn)也證實(shí)，此藥物可通過抑制中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，改善伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的ARDS患者的呼吸功能，縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間，使患者盡早脫離危險(xiǎn)期，降低病死率[27]。然而也有Meta分析發(fā)現(xiàn)抗彈性蛋白酶藥在改善短期病死率、減少不良反應(yīng)及延長脫機(jī)時(shí)間方面無明顯作用?；谶@些相互矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，日本相關(guān)臨床用藥指南目前暫不推薦對ARDS患者應(yīng)用抗彈性蛋白酶藥物[17]。

此外，關(guān)于ARDS藥物的研究還包括血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、他汀類、抗細(xì)胞因子、表面活性物質(zhì)替代物等，但至今仍未有一種藥物取得臨床切實(shí)的進(jìn)展，這可能與ARDS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和病理生理改變的異質(zhì)性有關(guān)。

3 輔助療法

3.1 體外膜肺氧合（ECMO） ECMO是指將血液從體內(nèi)引流到體外，經(jīng)人工膜肺氧合，氧合后的血液再重新經(jīng)血管灌入體內(nèi)，以維持機(jī)體各器官的灌注和氧合,包括靜-靜脈轉(zhuǎn)流及靜-動(dòng)脈轉(zhuǎn)流。自2009年一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)對重度ARDS患者早期應(yīng)用ECMO后6個(gè)月內(nèi)病死率和傷殘率較對照組降低16%以來[28]，ECMO在重度ARDS的治療中成為一個(gè)不斷發(fā)展的新興療法。ECMO主要從以下幾個(gè)方面改善ARDS患者狀態(tài)：（1）有效清除CO2，避免過低潮氣量導(dǎo)致的CO2潴留和酸中毒，及低通氣量導(dǎo)致的進(jìn)行性肺不張，給超保護(hù)性肺通氣創(chuàng)造條件，減輕肺損傷。（2）通過CO2的排出，明顯降低通氣需求，降低重度ARDS患者的自主呼吸驅(qū)動(dòng)，盡早進(jìn)行保留自主呼吸的機(jī)械通氣，促進(jìn)靠近背側(cè)的膈肌活動(dòng)，改善動(dòng)力依賴區(qū)的V/Q比值。此外，還可以降低通氣中樞的驅(qū)動(dòng)，減少機(jī)械通氣每分鐘通氣量，甚至可進(jìn)行清醒的自主呼吸，減少控制通氣帶來的并發(fā)癥。（3）ECMO作為人工肺，替代大部分肺功能，維持氧合和CO2排出，為肺休息提供條件，等待肺功能恢復(fù)。另外有實(shí)驗(yàn)表明ECMO期間聯(lián)合俯臥位通氣可顯著改善ARDS患者氧合及肺順應(yīng)性[29]。但是ECMO的適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)、最佳干預(yù)時(shí)間和結(jié)束時(shí)間尚未確定，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)仍在進(jìn)行中。盡管如此，目前仍推薦經(jīng)傳統(tǒng)機(jī)械通氣和其他治療效果不佳的患者盡早接受ECMO治療,改善氧合，避免進(jìn)一步肺損傷[30]。

3.2 無泵的體外肺輔助系統(tǒng)（pECLA） pECLA在改善ARDS患者預(yù)后方面的機(jī)制與ECMO類似，但與ECMO操作技術(shù)難、設(shè)備要求高等特點(diǎn)不同的是，pECLA的血液灌注主要由患者的股動(dòng)、靜脈間的壓差驅(qū)動(dòng)，操作簡便新穎。而且有回顧性研究證實(shí)此系統(tǒng)的安全性和有效性，可有效降低體內(nèi)CO2水平，輔助降低呼吸機(jī)參數(shù)，避免呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的發(fā)生[31]。但是其并發(fā)癥、應(yīng)用指征及禁忌證等仍有待于進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)。

4 小結(jié)

ARDS作為臨床常見危重癥，尋求有效的治療方式改善患者預(yù)后一直是臨床研究的目標(biāo)。目前機(jī)械通氣、藥物使用及一些輔助療法已取得一定效果，但仍需進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)。此外，還有基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、遺傳學(xué)和其他技術(shù)應(yīng)用在肺損傷的治療中。隨著研究的深入和研究技術(shù)的創(chuàng)新，期待未來能探索出新的有前瞻性的治療方向，為臨床治療提供最佳方案。