阿德福韋酯引發(fā)范可尼綜合征1例

代飛 朱雅碧 葉淑芳 金菊

作者單位：323000 麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科（代飛、朱雅碧、葉淑芳），腎內(nèi)科（金菊）

患者 男，60歲。因“乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性30年余，雙側(cè)肋骨疼痛3月余”于2017年12月13日入院。既往有慢性乙型肝炎史30年余，7年前長(zhǎng)期口服阿德福韋酯10mg/d，未規(guī)律復(fù)查。3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)肋骨疼痛，性質(zhì)為鈍疼，無(wú)皮疹、紅腫，1個(gè)月后逐漸發(fā)展至腰背部，感酸痛不適，活動(dòng)未受限，先后多次就診多家醫(yī)院骨科門(mén)診，X線胸片未見(jiàn)明顯骨折等變化，此后患者上述癥狀逐漸加重，為行全面檢查就診本院。入院查體：體溫36.5℃，脈搏91次/min，呼吸 18次 /min，血壓118/85mmHg。神志清，精神可，肝掌陰性，蜘蛛痣陽(yáng)性，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音；腹平軟，無(wú)明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，墨菲征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常；雙下肢無(wú)水腫，脊柱及四肢無(wú)畸形，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。血常規(guī)：Hb 125g/L，紅細(xì)胞絕對(duì)值 3.58×1012/L；血凝分析：纖維蛋白原2.03g/L；肝腎功+電解質(zhì)：堿性磷酸酶223U/L，葡萄糖6.56mmol/L，尿酸59μmol/L，血磷0.35mmol/L，血鉀 3.45mmol/L，血氯 110.4mmol/L；尿常規(guī)：尿蛋白+，尿糖+++，微量白蛋白＞0.15g/L；24h尿蛋白定量0.88g/24h，內(nèi)生肌酐清除率 57.7ml/min；24h尿鈣定量3.74mmol/24h；乙肝 3系：HBsAg定量11.27IU/ml，尿系列蛋白：β2-MG 401μg/L，Alb 200mg/L，IgG 20.50mg/L，α1-MG 8.40mg/L，THP 5.10 mg/L。乙肝 DNA：低于最低檢測(cè)量（最低檢測(cè)量限為30IU/ml）。骨代謝指標(biāo)：25羥維生素 D 10.2μg/L，骨鈣素氨基端片段27.46μg/L，I型前膠原氨基末端肽101.50μg/L，I型前膠原羧基端異構(gòu)肽 0.10μg/L，超敏肌鈣蛋白 T 0.0137μg/L。胸部 CT 檢查：（1）右肺下葉少量纖維化灶；（2）肝臟形態(tài)欠規(guī)則，提示肝硬化。全腹增強(qiáng)CT檢查：（1）直腸下端血管迂曲；（2）肝硬化伴食管靜脈胃底靜脈曲張；（3）前列腺鈣化灶。心臟彩超檢查：（1）二尖瓣、三尖瓣輕度反流；（2）左室舒張功能異常：松弛異常。全身骨掃描檢查：全身多發(fā)性骨質(zhì)代謝活躍（以顱骨、多條肋骨為主）。骨密度：嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。腎活檢：病理診斷考慮間質(zhì)腎小管腎病。診斷考慮長(zhǎng)期口服阿德福韋酯所致范可尼綜合征（fanconi syndrome），治療上停用阿德福韋酯改用恩替卡韋，另加用保肝降酶，補(bǔ)充磷酸鹽、鈣鹽及骨化三醇，治療1個(gè)月后骨痛癥狀明顯改善，尿酸107μmol/L，血磷 0.78mmol/L，血鉀 3.90mmol/L，堿性磷酸酶：176U/L，尿蛋白 +，尿糖 +，25 羥維生素D 18.9μg/L。

討論 范可尼綜合征又稱復(fù)合型腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷病，主要是多發(fā)性近端腎小管損傷導(dǎo)致再吸收功能障礙的臨床綜合征，因其功能障礙導(dǎo)致尿中丟失大量磷酸鹽、葡萄糖、氨基酸等。該病在臨床主要表現(xiàn)為全身骨骼疼痛，肌肉酸痛無(wú)力，骨骼畸形等，實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為低磷血癥、腎性糖尿、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿及低鉀血癥，并可同時(shí)伴有1，25-二羥維生素 D3[1，25-（OH）2D3]合成減少，骨礦化不全致佝僂病或骨軟化癥等[1]，該病病因較多，分為原發(fā)性和繼發(fā)性[2]，一般可通過(guò)病史、病因、臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查可確診。阿德福韋酯目前主要用于長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎，既往研究表明，小劑量的阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎是比較安全的，但隨著慢性乙型肝炎患者人數(shù)的增多及該藥的廣泛應(yīng)用，其引發(fā)范可尼綜合征的患者也隨之增多，也受到廣泛臨床醫(yī)師的關(guān)注[3]，阿德福韋酯主要以原型的形式經(jīng)腎臟代謝排出，很少經(jīng)肝臟代謝，主要作用于腎近曲小管，雖然該藥致相關(guān)性腎小管發(fā)病機(jī)制暫未明確，但目前研究表明腎小管上皮細(xì)胞陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)阿德福韋酯的攝取并使其對(duì)細(xì)胞線粒體產(chǎn)生毒性反應(yīng)，抑制腎近端小管細(xì)胞的mtDNA，使線粒體腫大、變形，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失，從而影響腎小管重吸收及分泌功能，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、壞死，從而使阿德福韋酯直接損傷腎小管引起繼發(fā)性范可尼綜合征[4-5]。

目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，阿德福韋酯腎毒性具有明顯的劑量和時(shí)間依賴性，當(dāng)其劑量＞30mg/d，腎毒性發(fā)生率可達(dá)22%～50%[6]，當(dāng)然也不能認(rèn)為小劑量阿德福韋酯（10mg/d）是安全的，如 Fontana等[7]發(fā)現(xiàn)，小劑量用藥治療慢性乙型肝炎5年后的腎毒性發(fā)生率為3%～8%，我國(guó)因慢性乙型肝炎人口較多，口服阿德福韋酯人口基數(shù)較大，且由于經(jīng)濟(jì)原因并非所有患者都能定期規(guī)律復(fù)查，所以其并發(fā)癥也越來(lái)越多，且大部分患者在相關(guān)癥狀出現(xiàn)7～18個(gè)月內(nèi)才被明確診斷[8]。對(duì)于本例患者口服小劑量阿德福韋酯7年余，發(fā)生肋骨疼痛及肌肉酸痛無(wú)力等臨床癥狀和血磷降低、腎性糖尿、腎性蛋白尿等化驗(yàn)結(jié)果及腎穿刺病理活檢，符合范可尼綜合征的特點(diǎn)。對(duì)于如何防范阿德福韋酯對(duì)腎臟的損傷，Imaoka等[9]發(fā)現(xiàn)去氧膽酸及雄酮受體激動(dòng)劑可能通過(guò)增加阿德福韋酯腎臟排泄減少其腎毒性。對(duì)于診斷明確的繼發(fā)性范可尼綜合征患者，應(yīng)該及時(shí)停藥換用其他抗病毒藥物，建議換恩替卡韋而不主張應(yīng)用替諾福韋，因?yàn)橛醒芯勘砻魈嬷Z福韋也可引起相似的并發(fā)癥[10]。目前阿德福韋酯在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用，對(duì)于范可尼綜合征也逐漸增多，所以對(duì)廣大一線臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)充分了解阿德福韋酯的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，并告知患者定期復(fù)查生化指標(biāo)，尤其是腎功能和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)，對(duì)于預(yù)防范可尼綜合征有重要意義，對(duì)于出現(xiàn)骨骼疼痛時(shí)更要注意，便于早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，而患者也應(yīng)該提高依從性，加強(qiáng)就醫(yī)意識(shí)及自我保護(hù)能力，以免延誤病情。