成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 在糖脂代謝及動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)展

劉麗霞，劉 晶，王明娟，李江麗，李 興

慢性非傳染性疾病( NCD) 危險(xiǎn)因素協(xié)作組最新的表明，全球肥胖、糖尿病的患病率在近30 年來均明顯升高［1］。肥胖及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響人類健康，并且為個(gè)人及國(guó)家?guī)沓林刎?fù)擔(dān)。肥胖及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥均屬于導(dǎo)致全球公共健康問題的慢性疾病，糖脂代謝紊亂在其中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21( FGF21) 在調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)及脂代謝方面作用顯著，其與肥胖、2 型糖尿病、胰島素抵抗及心血管疾病等的發(fā)病均相關(guān)，可能具有一定的診斷及治療意義。因此，深入研究FGF21 的結(jié)構(gòu)、作用靶點(diǎn)、機(jī)制及其生物學(xué)功能，將為治療血糖、血脂異常等相關(guān)代謝性疾病提供參考。

1 FGF21 簡(jiǎn)述

1.1 FGF21 結(jié)構(gòu) 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族是一類具有促進(jìn)細(xì)胞增殖分化及多系統(tǒng)效應(yīng)的多肽因子。目前有23 個(gè)成員被研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)種系、序列一致性及功能分成7 個(gè)亞家族，F(xiàn)GF19 /21 /23 為其中的一個(gè)亞家族［2］，無法與硫酸肝素蛋白多糖結(jié)合，可以被釋放到血液循環(huán)作用于靶器官發(fā)揮代謝作用。作為該家族的一員，F(xiàn)GF21 在2000 年首先在鼠中被發(fā)現(xiàn)，2005 年被證實(shí)其在代謝方面有一定作用，近十余年被廣泛研究，F(xiàn)GF21 不能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的特點(diǎn)使其在未來應(yīng)用于臨床治療方面的安全性更高［3］。

1.2 FGF21 受體( FGFRs) FGFRs 是一種由細(xì)胞外配體結(jié)合域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域組成的單跨膜蛋白家族。FGF21 需與FGFRs 及βKlotho 共同結(jié)合才能發(fā)揮作用。體內(nèi)和體外的研究已經(jīng)證明 βKlotho 在FGF21 代謝方面有重要作用［4］。與 FGFRs 無處不在的表達(dá)模式不同，βKlotho 僅局限表達(dá)于部分代謝器官，如脂肪組織、肝臟、腦和胰腺等，這或許可以解釋FGF21 的組織特異性作用［5］。

1.3 FGF21 表達(dá)及調(diào)控 FGF21 主要在肝臟產(chǎn)生，也可以在脂肪組織、胰腺和骨骼肌等代謝器官中檢測(cè)出來。近幾年研究表明，F(xiàn)GF21 與 βKlotho 在心肌細(xì)胞中顯著表達(dá)［6］。研究顯示FGF21 的表達(dá)具有可調(diào)控性，它的表達(dá)和產(chǎn)生受到營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、特異的活化劑過氧化物酶體增殖劑激活受體α( PPARα) 、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ( PPARγ) 及溫度等刺激。在饑餓或以生酮飲食喂養(yǎng)時(shí)，F(xiàn)GF21 mRNA 表達(dá)和血漿水平增加，PPARα 被活化，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸誘導(dǎo)肝糖異生保持體內(nèi)糖代謝平衡［7］，增加脂肪酸氧化維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)，在重新進(jìn)食后，F(xiàn)GF21 水平被抑制。此外，PPARγ 激動(dòng)劑可以誘導(dǎo) FGF21 表達(dá)，在脂肪細(xì)胞中兩者之間存在一個(gè)正反饋環(huán)，放大彼此的作用。實(shí)驗(yàn)表明低溫會(huì)導(dǎo)致小鼠棕色、白色脂肪組織中FGF21 mRNA 水平升高，而FGF21 誘導(dǎo)白色脂肪組織( WAT)中解耦聯(lián)蛋白1( UCP1) 的表達(dá)，UCP1 參與了非耦聯(lián)呼吸和熱生成的過程，這種現(xiàn)象稱為WAT 的褐變，故在低溫環(huán)境下FGF21 可以通過褐變作用增加熱量產(chǎn)生和能量代謝［8］。

2 FGF21 生理性作用

越來越多的證據(jù)表明，F(xiàn)GF21 在維持糖穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)譜、改善胰島素抵抗等方面起著重要作用。FGF21 治療已被證明可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠的脂質(zhì)譜［9］，在肥胖的 2 型糖尿病病人中也有體現(xiàn)［10］。

2.1 脂代謝 體內(nèi)外研究表明FGF21 可以改善脂質(zhì)代謝。一方面，F(xiàn)GF21 通過促進(jìn)脂質(zhì)氧化維持能量平衡，Chau 等［11］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給糖尿病小鼠注射FGF21后可以激活A(yù)MPK-SIRT1 通路增強(qiáng)線粒體氧化，維持脂肪細(xì)胞內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)1 型糖尿病病人和胰島素缺乏的動(dòng)物FGF21 作用的結(jié)果是增加了脂質(zhì)分解，循環(huán)中游離脂肪酸水平增加［12］，說明FGF21以一種胰島素獨(dú)立的方式促進(jìn)脂解作用。FGF21 作用的潛在機(jī)制包括刺激激素敏感性脂肪酶、三酰甘油脂肪酶的表達(dá)進(jìn)而增強(qiáng)脂質(zhì)分解。另一方面，F(xiàn)GF21 可以通過脂聯(lián)素調(diào)節(jié)脂類代謝，脂聯(lián)素是一種在代謝中起保護(hù)作用的關(guān)鍵因子。脂聯(lián)素缺乏使小鼠對(duì)FGF21治療引起的脂質(zhì)消耗和胰島素敏化不耐受，這些都說明FGF21 可能通過脂聯(lián)素來間接調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，而脂聯(lián)素可以通過增強(qiáng)氧化和抑制合成來調(diào)節(jié)肝臟的脂肪酸代謝［13］。此外FGF21 在肝臟中以脂聯(lián)素非依賴方式抑制高膽固醇血癥，功能增加和功能缺失實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FGFR2 在肝細(xì)胞中具有很高的表達(dá)水平，實(shí)驗(yàn)表明FGF21 通過抑制甾醇調(diào)控元素結(jié)合蛋白- 2( SREBP2)降低小鼠的血漿總膽固醇水平［14］，這種SREBP2 抑制由FGFR2-βklotho 受體復(fù)合物介導(dǎo)。

2.2 糖代謝 FGF21 在調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)方面作用顯著且表現(xiàn)在多個(gè)方面。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，F(xiàn)GF21 可以通過GLUT1 增加脂肪組織對(duì)葡萄糖攝取。此外有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FGF21 可以降低葡萄糖-6 磷酸酶的mRNA 表達(dá)水平，而不影響磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，說明FGF21 可能會(huì)抑制糖原的分解。FGF21 還能保護(hù)胰島細(xì)胞免受葡萄糖毒性以及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。而且FGF21 可以通過脂聯(lián)素依賴和非依賴方式增加胰島素敏感性。Holland 等［15］發(fā)現(xiàn)在飲食引起的肥胖小鼠中，F(xiàn)GF21 通過增加肝糖原含量、抑制葡萄糖生成改善葡萄糖耐受不良，除了在肝臟方面的作用外，F(xiàn)GF21 還可以通過刺激脂肪組織表達(dá)分泌脂聯(lián)素從而間接改善胰島素抵抗，研究顯示對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠輸注FGF21 后小鼠的胰島素抵抗改善，但在脂聯(lián)素敲除小鼠中，該作用并不明顯。

3 FGF21 與脂聯(lián)素

FGF21 與脂聯(lián)素之間在功能上驚人的相似性使人們開始探索二者之間的關(guān)系。研究表明，在小鼠中注射重組FGF21 以劑量依賴性的方式提高了脂聯(lián)素的循環(huán)水平。FGF21 對(duì)脂聯(lián)素的調(diào)控作用進(jìn)一步被一項(xiàng)隨機(jī)的雙盲臨床試驗(yàn)說明，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示，與接受安慰劑對(duì)照病人相比，F(xiàn)GF21 類似物L(fēng)Y 導(dǎo)致肥胖或糖尿病病人的脂聯(lián)素濃度升高［16］。上述研究說明FGF21可能誘導(dǎo)脂聯(lián)素的分泌，但詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。有證據(jù)表明脂肪細(xì)胞中FGF21 和PPARγ 之間存在自分泌環(huán)，而PPARγ 在脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄和分泌中起著關(guān)鍵作用，說明PPARγ 可以作為FGF21 向脂聯(lián)素發(fā)送信號(hào)的介質(zhì)。在糖穩(wěn)態(tài)方面，F(xiàn)GF21 的降糖活性可能被脂聯(lián)素介導(dǎo)，因?yàn)樽⑸渲亟MFGF21 可顯著降低膳食誘導(dǎo)的肥胖或遺傳肥胖老鼠的血糖和胰島素水平，而這些作用在脂聯(lián)素空小鼠被明顯抑制［17］。此外，F(xiàn)GF21 和脂聯(lián)素還在功能上集中于改善脂質(zhì)譜。研究表明，F(xiàn)GF21 對(duì)高脂飲食引起的胰島素抵抗、脂肪變性的拮抗作用在脂聯(lián)素空小鼠中被徹底廢除［17］?？傊?，脂聯(lián)素與FGF21 之間關(guān)系密切，但二者之間的具體機(jī)制及信號(hào)表達(dá)通路仍需更廣泛的研究來闡明。

4 FGF21 與肥胖和2 型糖尿病

FGF21 通過多種機(jī)制維持能量代謝穩(wěn)態(tài)，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究均發(fā)現(xiàn)在肥胖或糖尿病的小鼠及人類中FGF21 水平是升高的。這種矛盾的現(xiàn)象可以用FGF21 抵抗解釋。與瘦弱的同窩小鼠相比，肥胖的小鼠肝臟和脂肪組織中FGF21mRNA 表達(dá)明顯增加。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似，在人類中肥胖者的血清FGF21 水平與非肥胖個(gè)體相比更高。大量研究顯示，在不限制熱量攝取情況下通過對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠使用FGF21數(shù)周后發(fā)現(xiàn)小鼠體重下降，血清三酰甘油水平降低，此外，F(xiàn)GF21 的內(nèi)分泌信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)WAT 的褐變?cè)黾恿诵∈蟮哪芰肯?，被認(rèn)為是小鼠減輕體重的作用機(jī)制之一［18］。

FGF21 在糖尿病進(jìn)展中的作用被密切關(guān)注。糖尿病模型小鼠經(jīng)FGF21 處理后體內(nèi)血漿葡萄糖水平顯著下降。相關(guān)研究均顯示，其降低血糖作用明顯，且在各實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組小鼠中均未出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。FGF21 在糖脂代謝方面的正向調(diào)控作用吸引了各大醫(yī)藥公司并進(jìn)入臨床前期研究。輝瑞公司的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21 類似物PF-05231023 能明顯改善2型糖尿病肥胖病人的血脂異常，并且發(fā)現(xiàn)病人空腹血胰島素、脂聯(lián)素水平及體重均有所改善［19］。美國(guó)禮來公司開發(fā)的FGF21 類似物產(chǎn)品因?yàn)槠浠钚缘确矫娴脑虮粩R淺，所以仍需更多更深入的研究。

5 FGF21 與動(dòng)脈粥樣硬化( AS)

FGF21 的抗動(dòng)脈粥樣硬化特性最近被越來越多的研究所證實(shí)。Xiao 等［20］對(duì) 212 例新診斷的 2 型糖尿病病人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21 在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化病人中水平較高，并與頸內(nèi)中膜厚度( IMT)和髂內(nèi)IMT( 尤其是女性) 相關(guān)。在另一組253 名受試者中觀察到，冠心病病人血清FGF21 水平與對(duì)照組相比明顯升高。在動(dòng)脈粥樣硬化條件下血清FGF21 升高可能是機(jī)體的一種調(diào)節(jié)代償機(jī)制。研究說明FGF21抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與其生理作用密切相關(guān)，可能機(jī)制有: ①脂聯(lián)素作為FGF21 的下游效應(yīng)物預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。不管是鼠還是豬，通過基因或藥理方法提高循環(huán)脂聯(lián)素可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、高血糖、炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化［5］。②高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)及始動(dòng)因素。FGF21 可以通過改善脂質(zhì)譜抗動(dòng)脈粥樣硬化。③在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，最近FGF21 被認(rèn)為是人類的一種應(yīng)激反應(yīng)激素，是人類氧化應(yīng)激的新調(diào)節(jié)器。在被氧化型低密度脂蛋白( oxLDL) 處理的內(nèi)皮細(xì)胞中FGF21 mRNA表達(dá)及蛋白濃度升高。它的基因的一個(gè)重要反應(yīng)元件——激活轉(zhuǎn)錄因子4( ATF4) 參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，而且 ATF4 與基因 NRF2、TBP-2 及 UCP3 等的關(guān)系，使FGF21 成為細(xì)胞氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)控者［21］。④棕色脂肪組織( BAT) 參與抗動(dòng)脈粥樣硬化，并伴隨著FGF21、脂聯(lián)素的介導(dǎo)激活。Kikai 等［22］研究發(fā)現(xiàn)在高膽固醇飲食幾個(gè)月后，BAT 移植小鼠的棕色內(nèi)臟脂肪組織中 FGF21mRNA 和蛋白水平增加，伴隨著循環(huán)FGF21 和脂聯(lián)素的升高，并且BAT 移植小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變與對(duì)照組相比顯著減少。

6 小 結(jié)

肥胖及2 型糖尿病病人中血清FGF21 水平升高，合并動(dòng)脈粥樣硬化者的水平更高，但其是否能夠早期預(yù)測(cè)相關(guān)疾病并指導(dǎo)治療仍需更深入的探索及證據(jù)支持。關(guān)于FGF21 的早期研究都集中在糖代謝方面，隨著對(duì)FGF21 的深入研究后發(fā)現(xiàn)其具有降血糖、調(diào)血脂、增加胰島素敏感性、抗動(dòng)脈粥樣硬化及保護(hù)心肌等作用，但是大部分研究都主要基于動(dòng)物模型，由于動(dòng)物和人類代謝方面存在差異，這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義仍有待于在臨床研究中進(jìn)一步被完善。FGF21 的治療潛力已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及幾種FGF21 類似物臨床研究中得到了證實(shí)，盡管其治療效果良好，但其機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明，臨床作用和不良反應(yīng)仍有待進(jìn)一步觀察。