輕型卒中的治療進(jìn)展

姜素勤， 張付良綜述， 楊 弋校審

輕型卒中為急性缺血性腦卒中的常見類型,其定義目前尚不統(tǒng)一，但大多數(shù)研究采用NIHSS評分≤3或5分的定義。由于輕型卒中有惡化和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，如不積極治療可導(dǎo)致患者致殘或死亡，所以積極的治療勢在必行。本文現(xiàn)圍繞輕型卒中的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,希望能為臨床醫(yī)師提供一些參考和借鑒。

1 輕型卒中靜脈溶栓治療

輕型卒中是否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行靜脈溶栓治療是一大爭議點。重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)在4.5 h內(nèi)靜脈溶栓已被證明是治療急性缺血性腦卒中的有效方法，但其對輕型卒中的療效和風(fēng)險尚不清楚[1]。而且目前的研究也尚不能達(dá)成一致意見。PRISMS試驗設(shè)計為948例患者，3b期，雙盲，雙安慰劑，多中心隨機(jī)臨床試驗，比較阿替普酶與阿司匹林對輕型卒中的療效。該研究納入的患者是NIHSS評分為0～5分，且無明確的致殘性神經(jīng)功能缺損。納入的患者隨機(jī)分為兩組，一組按照阿替普酶(0.9 mg/kg)的標(biāo)準(zhǔn)計量，加上口服安慰劑；另一組口服阿司匹林(325 mg)，加上靜脈注射安慰劑。研究結(jié)果顯示在阿替普酶治療組中預(yù)后良好的患者比例78.2%；對照組中預(yù)后良好的患者比例為81.5%，兩組差異在統(tǒng)計學(xué)上沒有意義。從安全事件發(fā)生情況來看，阿替普酶治療組比對照組有更高的癥狀性顱內(nèi)出血率，此研究結(jié)論得出非致殘性的輕型卒中患者不能通過阿替普酶靜脈溶栓治療獲得明顯的受益，并且增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險。由于此研究提前終止，不能得出明確的結(jié)論[2]。但是一項薈萃分析得出了相反的結(jié)論，分析表明通過靜脈溶栓治療，輕型卒中患者可獲益，同時出血并發(fā)癥和死亡率沒有顯著增加，研究者指出不應(yīng)將輕型卒中排除在靜脈溶栓治療之外，尤其是當(dāng)血管成像顯示相關(guān)的大動脈閉塞時[3]。我國的研究學(xué)者也發(fā)現(xiàn)行靜脈溶栓治療的輕型卒中患者比未行靜脈溶栓治療的患者結(jié)局更好,研究者又依據(jù) TOAST 分型進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)分型為大動脈粥樣硬化的輕型卒中患者能夠從靜脈溶栓治療中獲益[4]。最新的2018年美國急性缺血性腦卒中早期管理指南推薦：癥狀發(fā)作3 h內(nèi)的輕度但癥狀致殘的卒中患者應(yīng)給予阿替普酶治療，不應(yīng)把有致殘性的輕型卒中患者排除在靜脈溶栓治療之外，這些患者可以從靜脈溶栓治療中獲益(Ⅰ類推薦，B-R級證據(jù))。對于發(fā)作3 h的非致殘性輕型卒中患者，可以考慮進(jìn)行靜脈溶栓治療(Ⅱb類推薦，B-NR級證據(jù))。 對于其他方面符合條件的輕型卒中患者，3～4.5 h溶栓和0～3 h溶栓可能一樣有效，可能是一個合理的選擇。應(yīng)當(dāng)權(quán)衡治療的獲益和風(fēng)險(Ⅱb類推薦，B-NR級證據(jù))[5]。

2 輕型卒中血管內(nèi)治療

有研究發(fā)現(xiàn)對于伴有大動脈閉塞的急性缺血性腦卒中患者，血管內(nèi)血栓切除術(shù)可使其遠(yuǎn)期功能預(yù)后明顯改善[6]。但大多數(shù)這類研究都排除了輕型卒中患者。有研究表明顱內(nèi)外大血管閉塞是輕型卒中預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[7]。在輕型卒中患者中，伴有大血管狹窄的輕型卒中患者所占比例較高[8]。關(guān)于急性大血管閉塞引起的輕型卒中患者，血管內(nèi)治療是否優(yōu)于藥物治療仍存在爭議。

有研究結(jié)果顯示與單純藥物治療相比，血管內(nèi)治療可以改善輕型卒中伴大血管閉塞(NIHSS≤5)患者短期臨床表現(xiàn)和長期預(yù)后(即3個月mRS評分)(100% vs 77%，P=0.15)[9]。同樣一項單中心研究結(jié)果表明對于輕型卒中伴近端大血管閉塞的患者，機(jī)械血栓切除術(shù)是可行的，并且具有很高的再通率和良好的安全性，此類患者應(yīng)考慮進(jìn)行機(jī)械血栓切除術(shù)[10]。在Stroke雜志上近期發(fā)表的一項多中心回顧性隊列研究，比較了緊急機(jī)械取栓治療和最佳藥物治療對由急性大血管閉塞引起的輕型卒中患者(NIHSS≤5分)預(yù)后的影響，該研究納入了6個國際高級卒中中心的300名患者，分為兩組，一組為最佳藥物治療組220人，包括靜脈溶栓以及患者病情惡化時再進(jìn)行機(jī)械取栓補(bǔ)救的治療；另一組為緊急機(jī)械取栓組80人。研究結(jié)果顯示緊急機(jī)械取栓組與藥物治療組相比，患者更年輕(65.3±13.5 vs 69.5±14.1;P=0.021)，更常出現(xiàn)房顫(44.8% vs 28.2%;P=0.012)，更高的基線NIHSS評分(4.0～5 vs 3.0～5;P=0.005)，更高ASPECT評分(10.7～10 vs 10.5～10;P=0.023)，大腦中動脈M1段多出現(xiàn)大血管閉塞，M2段較少見(41.3% vs 21.9% 以及 28.8% vs 49.3%;P=0.016)，達(dá)到良好功能預(yù)后(90 d MRS評分為0～2分)的比例更高(85% vs 70%;P=0.011)。另外多因素回歸分析表明，緊急機(jī)械取栓治療是伴有大血管閉塞的輕型卒中患者良好功能預(yù)后的獨立預(yù)測因素(OR3.1,95%CI1.4～6.9)。根據(jù)患者年齡、基線NIHSS評分和閉塞部位，將兩組患者進(jìn)行比較，緊急機(jī)械取栓組達(dá)到良好功能預(yù)后的比例更加高(84.4% vs 70.1%;P=0.03)。最后研究結(jié)果表明立即進(jìn)行機(jī)械取栓對于伴有大血管閉塞的輕型卒中患者的治療可能是安全的，并且有可能改善預(yù)后[11]。期待隨機(jī)型臨床試驗進(jìn)一步驗證，為該類患者的血管內(nèi)治療提供更有力的理論依據(jù)。最新的系統(tǒng)回顧與薈萃分析也說明與單純的藥物治療相比，對于大血管閉塞引起的輕型卒中患者，機(jī)械血栓切除術(shù)和靜脈溶栓治療都改善了患者90 d功能預(yù)后。在沒有資格接受靜脈溶栓治療的患者中，接受機(jī)械血栓切除術(shù)的患者比沒有接受機(jī)械血栓切除術(shù)的患者更有可能經(jīng)歷良好的90 d功能預(yù)后。機(jī)械血栓切除術(shù)與靜脈溶栓治療的結(jié)果無明顯差異，兩組都沒出現(xiàn)顱內(nèi)出血、死亡，說明了機(jī)械血栓切除術(shù)在這些患者的治療中發(fā)揮著重要的作用，尤其對那些沒有資格接受靜脈溶栓治療的患者[12]。伴有大血管閉塞的輕型卒中的機(jī)械取栓治療與藥物治療的STOP Stroke和GESTOR隊列的分析顯示，機(jī)械取栓治療對于輕型卒中(NIHSS≤5)合并大血管閉塞患者可以改善出院時NIHSS評分，以及出院后獨立能力和長期預(yù)后[13]。我國學(xué)者回顧發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中合并急性近端大血管閉塞患者進(jìn)行血管內(nèi)治療后的臨床數(shù)據(jù)，研究分為兩組，發(fā)病6 h和6～24 h。分析了他們90 d的改良Rankin評分，48 h的癥狀性顱內(nèi)出血，90 d的死亡率。結(jié)果顯示兩組患者的療效和安全性沒有差異[14]。此研究能為發(fā)病24 h內(nèi)的伴大血管閉塞的輕型卒中積極進(jìn)行血管內(nèi)治療提供時間窗的依據(jù)。

然而也有不支持血管內(nèi)治療的觀點。2017年發(fā)表在Stroke雜志上的一項多中心、前瞻性、隊列研究，目的評價機(jī)械取栓治療輕型卒中伴前循環(huán)大血管狹窄的療效，納入患者301例，將輕型卒中(NIHSS<8)的患者分為兩組，緊急取栓加藥物170例，單純藥物治療131例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的血管再通率和3個月的良好預(yù)后相似[15]。最新對輕型卒中伴大血管狹窄患者血管內(nèi)血栓切除術(shù)與藥物治療比較的薈萃分析，研究結(jié)果也表明與僅接受藥物治療的患者相比，此類患者接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)后90 d mRS評分顯著改善，但其癥狀性出血風(fēng)險高于藥物治療組[16]。最新一項關(guān)于評估血管內(nèi)血栓切除術(shù)對輕型卒中伴大血管閉塞的療效和安全性的研究，回顧性分析發(fā)病24 h內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞且NIHSS<6分患者的數(shù)據(jù)。血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療組124例，藥物治療組90例。研究結(jié)果表明血管內(nèi)血栓切除術(shù)組和藥物治療組相比，90 d mRS 0～1分無顯著差異(55.7% vs 54.4%；OR1.3,95%CI0.64～2.64,P=0.47)。90 d mRS 0～2分也無顯著性差異(63.3% vs 67.8%；OR0.9,95%CI0.43～1.88,P=0.77)。通過傾向匹配分析62組患者的臨床數(shù)據(jù)，沒有發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)血栓切除術(shù)組具有較好的臨床療效(53.5% vs 48.4%；OR1.17,95%CI0.54～2.52,P=0.69)。按血栓部位分層后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，M1閉塞接近顯著性(P=0.07)。血管內(nèi)血栓切除術(shù)組出現(xiàn)了更高的癥狀性顱內(nèi)出血(5.8% vs 0%；P=0.02)。研究結(jié)果表明，無論血栓位置如何，輕型卒中接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)后，其功能獨立預(yù)后沒有改善，癥狀性顱內(nèi)出血率增加。發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)血栓切除術(shù)僅在M1閉塞的患者有獲益的傾向，然而這需要在未來的隨機(jī)對照試驗中進(jìn)一步驗證[17]。目前輕型卒中合并大血管閉塞的血管內(nèi)治療的研究多為小樣本、單中心、回顧性的研究，缺乏大量的隨機(jī)對照試驗研究支持，輕型卒中合并大血管閉塞的血管內(nèi)治療是獲益還是增加出血風(fēng)險，有待高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實。

3 輕型卒中的抗栓治療

輕型卒中3個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險為3%～15%[18]。阿司匹林能夠降低20%卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[19]。Rothwell PM等開展的一項隨機(jī)試驗結(jié)果表明，阿司匹林可大幅降低輕型卒中早期復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險，而且越早服用獲益越好[20]。氯吡格雷具有協(xié)同阿司匹林的抗血小板聚集作用，可顯著提高抗血栓形成的療效[21]。在急性冠脈綜合癥中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷能更加有效的降低缺血事件的發(fā)生[22]。有研究探索了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療在輕型卒中的有效性和安全性，研究結(jié)果表明早期雙聯(lián)抗血小板治療降低了輕型卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但顱內(nèi)出血風(fēng)險不能抵消這種益處[23]。試驗由于入組患者的招募等問題提前終止，該項研究結(jié)果并沒有為輕型卒中早期雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性提供有力證據(jù)，需要前瞻性研究進(jìn)一步證實。

我國的CHANCE研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲對照設(shè)計，輕型卒中患者在發(fā)病后24 h內(nèi)被隨機(jī)分配到氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組(氯吡格雷起始劑量300 mg，隨后75 mg/日直至90 d，在合并前21 d使用阿司匹林75 mg/d)和單用阿司匹林治療組(阿司匹林75 mg/d，直至90 d)，研究結(jié)果表明與單獨服用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，但不增加患者的出血風(fēng)險[24]。此研究為雙抗在輕型卒中應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。最新的POINT研究結(jié)果表明在輕型卒中患者中，與單獨服用阿司匹林的患者相比，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林的患者在90 d內(nèi)發(fā)生重大缺血性事件的風(fēng)險較低，但發(fā)生重大出血的風(fēng)險較高。其原因主要是雙抗治療的時程過長，此研究與CHANCE研究的最大不同點是雙抗治療為90 d。同時研究人員分析發(fā)現(xiàn)雙抗聯(lián)合治療的獲益主要集中在第一個月，其研究結(jié)果進(jìn)一步證實了我國CHANCE研究的結(jié)果[25]。

有關(guān)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在輕型卒中作用時間進(jìn)程的研究分析發(fā)現(xiàn)與單獨使用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在最初的2 w內(nèi)對降低輕型卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的益處大于增加出血的潛在風(fēng)險[26]。同樣最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析也表明輕型卒中后24 h內(nèi)給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，可將繼發(fā)卒中的風(fēng)險降低到約2%，幾乎沒有嚴(yán)重不良后果。在開始治療后的10 d，或者不超過21 d內(nèi)停用雙抗治療，可能會使其凈效益最大化[27]。CHANCE研究亞組分析表明輕型卒中梗死模式可以有效地分層輕型卒中3個月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。急性多灶梗死的患者在不增加癥狀性出血風(fēng)險的情況下，通過雙重抗血小板治療獲得了最多的臨床益處。然而，即使經(jīng)過雙重抗血小板治療，急性多灶性梗死患者仍有與急性單灶性梗死患者一樣高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[28]。上述研究已證明聯(lián)合兩種抗血小板藥物降低輕型卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于一種抗血小板藥物，然而如果在不引起過度出血的前提下，使用3種藥物聯(lián)合強(qiáng)化治療會不會更好。最新一項國際前瞻性、隨機(jī)開放標(biāo)簽盲、終點平行組優(yōu)勢臨床試驗結(jié)果表明與常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物相比，二者在降低輕型卒中復(fù)發(fā)方面沒有差異，但用3種抗血小板藥物增加了癥狀性腦出血，并且具有統(tǒng)計學(xué)意義[29]。最新在韓國進(jìn)行一項的研究，旨在使用韓國前瞻性、全國性、多中心的卒中登記數(shù)據(jù)庫，比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥治療輕型卒中療效，通過未調(diào)整、調(diào)整和傾向加權(quán)的分析，都表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可減少90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死和血管死亡復(fù)合型事件。亞組分析結(jié)果顯示對于有抗血小板治療病史、年齡較大、非小血管病閉塞輕型卒中的患者益處可能會更大，然而對于伴有小血管閉塞的患者沒有發(fā)現(xiàn)益處[30]。未來需要研究進(jìn)一步確定阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的安全性和有效性、進(jìn)一步探討患者對抗血小板藥物的反應(yīng)，以及反應(yīng)與隨后血管復(fù)發(fā)事件和出血并發(fā)癥的風(fēng)險之間的關(guān)系。

4 總結(jié)與展望

近年來研究發(fā)現(xiàn)有部分輕型腦卒中患者的結(jié)局并不理想,已有越來越多的醫(yī)生嘗試通過溶栓治療、血管內(nèi)治療、藥物抗栓治療來減少這種情況的發(fā)生。關(guān)于輕型腦卒中需要哪種治療方法,以及治療方法是否會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險,目前還缺乏確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是,對于發(fā)病3 h內(nèi)的致殘性輕型腦卒中積極行靜脈溶栓治療、對于伴有大血管狹窄及超靜脈溶栓時間窗者積極行血管內(nèi)治療，以及對于非致殘患者積極進(jìn)行雙抗治療是有證據(jù)支持的。我們在對輕型卒中的患者的治療做決策時，應(yīng)考慮患者的風(fēng)險和獲益，以及患者的基礎(chǔ)功能狀況，權(quán)衡利弊，實行個體化治療，從而減少輕型卒中的致殘和復(fù)發(fā)，減少個人、家庭和社會負(fù)擔(dān)。在此,我們期待將來會有更多大樣本、多中心、隨機(jī)對照試驗，從而為輕型卒中患者治療的臨床實踐提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。