原發(fā)性肝癌的治療進(jìn)展

吳建國 吳博（通訊作者）

（延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陜西 延安 716000）

原發(fā)性肝癌（HCC）的病因尚不清楚，但與肝炎病毒、肝硬化等有著密切聯(lián)系。HCC男性的發(fā)病率在全世界惡性腫瘤中為第5位，女性為第9位，男性患者的死亡率位居第二位，女性患者提升至了第6位[1]。在中國，HCC的發(fā)病率居于第四位，而死亡率高達(dá)第三位[2]?？梢奌CC嚴(yán)重的威脅人們的生活健康，對于HCC的研究和治療就顯得尤為重要。

1.手術(shù)治療

1.1 肝切除術(shù)

HCC目前最好的治療方式就是肝切除術(shù)。相比于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，已有大量的證據(jù)可以證明腹腔鏡精準(zhǔn)肝切除在各個方面都有明顯的優(yōu)勢[3]。Tan等[4]對實施肝切除術(shù)的患者術(shù)前聯(lián)合使用了TACE治療，最終發(fā)現(xiàn)聯(lián)合TACE治療可以縮小腫瘤、明顯降低術(shù)后殘存的癌細(xì)胞，且遠(yuǎn)期生存率較好。

1.2 肝移植術(shù)

肝移植術(shù)是目前治療HCC最有效、最徹底的方法，但肝源短缺卻始終制約著肝移植的發(fā)展。相比于國際上的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，我國現(xiàn)多用的杭州標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了肝癌移植適應(yīng)證范圍。有數(shù)據(jù)顯示，依據(jù)杭州標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝移植的患者術(shù)后生存率無明顯的降低，使國內(nèi)更多的HCC患者受益[5-6]。

2.肝動脈化療栓塞（TACE）

TACE是HCC患者非手術(shù)治療的主要治療方法，其理論基礎(chǔ)是高濃度化療藥物和碘化油的混合制劑可以阻塞腫瘤周圍利用肝動脈造影顯示的肝動脈，最終使腫瘤組織缺血、缺氧、壞死。Huang等[7]對122例不可進(jìn)行切除的大肝癌患者行TACE聯(lián)合冷凍治療與單純TACE治療后進(jìn)行了回顧性對照研究，兩組有效率分別為29.3%和10.9%（P=0.011），6、12、18個月的生存率分別為84.5%、49.5%、29.8%和48.5%、17.8%、11.1%，兩組療效有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（所有P＜0.01），與單純TACE相比，TACE聯(lián)合冷凍治療在短期和長期效應(yīng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率低，對不能手術(shù)切除的大肝癌患者是一種安全有效的治療選擇。Li等[8]將3000例中晚期肝癌患者分為TACE聯(lián)合微波消融（MWA）組和單純TACE組進(jìn)行治療，研究表明TACE聯(lián)合MWA組有著更好的療效。

3.射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA是利用高頻電流在體內(nèi)形成回路，電極與局部組織通過振動碰撞產(chǎn)生熱量，使局部組織變性壞死，從而殺死腫瘤細(xì)胞。RFA適用于直徑≤5cm的單發(fā)性肝細(xì)胞癌或直徑≤3cm、數(shù)量≤3個的多發(fā)性肝細(xì)胞癌。Yang等[9]對316例HCC患者以RFA作為一線療法并進(jìn)行了10年隨訪，利用Kaplan-Meier及Cox模型分析表明患者的5年、10年生存率分別為49.7%和28.4%， RFA療效較好，對無門脈高壓、腫瘤單一、Pugh A級的HCC患者尤為合適。Peng等[10]對189例HCC患者行TACE聯(lián)合RFA治療與單純RFA治療的對照研究，結(jié)果表明聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單純RFA治療。

4.靶向治療

靶向治療HCC于2007年出現(xiàn)，在臨床上的發(fā)展迅速，且越來越受到重視。藥物靶向的作用于某些受體和通道抑制腫瘤的生長和新生血管的生成是靶向治療的作用機(jī)制。Miyahara等[11]通索拉菲尼的研究證實了其治療HCC的療效，同時指出了索拉菲尼的療效有限，其他治療HCC的靶向還在研發(fā)。Bruix等[12]一項隨機(jī)對照研究表明，當(dāng)HCC患者對索拉菲尼出現(xiàn)耐藥時，瑞戈菲尼可以作為替代藥品使用，且指出對索拉菲尼和瑞戈菲尼均出現(xiàn)耐藥后其它靶向藥物的研發(fā)是未來靶向治療的方向。靶向藥物同時也存在著促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、作用的靶點(diǎn)特異性不強(qiáng)、繼發(fā)性耐藥等問題。單靶點(diǎn)治療不能有效的阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散，靶向治療聯(lián)合其他治療手段以及多靶點(diǎn)的治療還需要更多的研究及規(guī)范的臨床實驗，還有更多的靶向藥物處于研究之中[13]。

5.免疫治療

免疫治療是通過激活免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等方面殺滅腫瘤細(xì)胞，具有降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率和根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。Li等[14]研究了干擾素γ（IFN-γ）與CSC標(biāo)志物CD133相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低比例CD133細(xì)胞的增殖受IFN-γ的抑制，且IFN-γ可誘導(dǎo)低比例CD133細(xì)胞自噬，但對高比例CD133細(xì)胞無影響，為干擾素治療HCC提供了依據(jù)。Lee等[15]對230名HCC患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC根治性治療以后活化CIK細(xì)胞的輔助免疫治療可以減少復(fù)發(fā)、延長患者的生存。另外，CAR-T治療肝癌的臨床實驗雖然沒有完成，尚處于探索階段，但在體內(nèi)外的臨床研究中都顯示了出有效的抗腫瘤作用，且對其治療的副作用得到了一定控制，是未來治療HCC的一種新方法[16]。glypican-3（GPC3）是一種錨定在細(xì)胞膜上的癌胚蛋白多糖，在多數(shù)HCC患者體內(nèi)其基因和蛋白水平都過表達(dá)，針對GPC3的早期HCC檢測及免疫治療具有非常大的臨床潛力[17]。Gao等[18]研究構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞可特異性識別GPC3，在構(gòu)建的動物模型中發(fā)現(xiàn)這些CAR-T細(xì)胞可以殺滅GPC3表達(dá)陽性的HCC細(xì)胞，為GPC3表達(dá)陽性的HCC提供了一種治療手段。雖然免疫治療被看為徹底治愈惡性腫瘤的希望，且在治療HCC方面有一定療效，但HCC的免疫調(diào)控機(jī)制還不是很明確，免疫治療對HCC效果還很局限，還有更多的研究需要去完成。

6.小結(jié)

HCC起病隱匿而且發(fā)展迅速，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，所以針對早期的敏感性較高的腫瘤標(biāo)記物的檢測必然是研究的重點(diǎn)。對于中晚期的HCC，多學(xué)科、多方式的聯(lián)合治療效果較好，是以后發(fā)展的方向。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，針對HCC的治療會更加有效。