非霍奇金淋巴瘤臨床治療的新觀點

施恩 吳慶明 沈潤

（雷州市人民醫(yī)院腫瘤科 廣東 雷州 524200）

惡性淋巴瘤（MI）分成霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類。NHL在我國較常見，是具有很強異質(zhì)性的一組獨立疾病的總稱[1]。NHL病變是主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統(tǒng)。依據(jù)細胞來源分為三種類型：B細胞、T細胞和NK/T細胞NHL。大多數(shù)NHL為B細胞型，占總數(shù)70%～85%。NHL在病理學(xué)分型、臨床表現(xiàn)與治療個體化分層上都比較復(fù)雜，但是一種有可能高度治愈的腫瘤。目前發(fā)病率在不同年齡階段呈明顯上升的趨勢[2]。2000年WHO組織頒布了淋MI分類標(biāo)準(zhǔn)，越來越多的針對性臨床治療方法也發(fā)展起來，本文主要綜述了近年來NHL的臨床治療新觀點。

1.診斷

NHL的經(jīng)典臨床表現(xiàn)是淋巴結(jié)腫大。部分淋巴結(jié)在迅速增大時會出現(xiàn)局部的壓迫癥狀、伴有腫脹與疼痛。在淋巴結(jié)外器官，比如胃腸道、皮膚、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺、骨骼、生殖系統(tǒng)、鼻腔道等部位也可能發(fā)生NHL。全身性臨床表現(xiàn)為皮膚病變、瘙癢、發(fā)熱、消瘦、盜汗等。對于疑似患者進行組織病理學(xué)、血常規(guī)、血生化、CT、MRI、穿刺活檢、肝腎功能等檢查。其中，組織病理學(xué)檢查是本病的診斷依據(jù)。

2.NHL分型

NHL按病理特點分為惰性、侵襲性、高度侵襲性，根據(jù)腫瘤細胞的增殖速度進行分類。隨著對NHL不斷研究和認(rèn)識，新藥不斷研發(fā)，臨床對治療的個體化要求越來越高，治療也越來越復(fù)雜。主要治療手段包括全身化療、局部放療、生物免疫學(xué)、手術(shù)切除部分或全部病灶、造血干細胞移植術(shù)等[3]。

3.惰性NHL治療

惰性NHL腫瘤細胞增殖速度慢，對化療相對不敏感，屬于化療不能治愈的腫瘤。治療的目的在于改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

3.1 誘導(dǎo)治療+維持治療

治療惰性NHL的一線藥物是利妥昔單抗。但單獨使用利妥昔單抗效果并不理想?，F(xiàn)臨床上在使用利妥昔單抗之前會先進行誘導(dǎo)治療，主要有CHOP方案或者是CVP方案。CHOP方案是經(jīng)典方案，C為環(huán)磷酰胺，725mg/m2，第一天靜注，H為是阿霉素，50mg/m2，第一天靜注，O為長春新堿，1.4mg/m2，第一天靜注，P為潑尼松，100mg/m2，每日口服，第1～5天，21天后重復(fù)治療。CVP方案中C為環(huán)磷酰胺，725mg/m2，第一天靜注；V為長春新堿，1.4mg/m2，第一天靜注；P為是潑尼松，100mg/m2，每日口服，第1～5天，21天后重復(fù)治療[4]。實驗證明，接受誘導(dǎo)治療+維持治療的中位無進展生存期顯著延長，10年總生存率在81%。實驗組與對照組相比，60%患者無疾病進展或者不需要新的抗NHL治療方案。也就是說降低了疾病進展風(fēng)險和更換治療方案風(fēng)險。另有研究表明，BR（苯達莫司汀+利妥昔單抗）方案也可達到較好的療效。

3.2 新藥治療+維持治療

有一項研究實驗組為奧法木單抗+苯達莫司汀聯(lián)合硼替佐米，對照組是奧法木單抗+苯達莫司汀方案。實驗組第一天給予1000mg奧法木單抗，前兩天給予苯達莫司汀85mg/m2，每隔一周給予1.5mg/m2的硼替佐米，一月為一療程，進行五個療程；對照組第一天給予1000mg奧法木單抗，前兩天給予苯達莫司汀85mg/m2，一月為一療程，進行五個療程[5]。結(jié)果表明實驗組的2、3、4年的PFS分別是78%、71%、65%，對照組的PFS為80%、65%、56%，兩組四年的總生存率是82%和74%，OS和PFS相差均不大，無統(tǒng)計學(xué)意義，而硼替佐米會增加不良反應(yīng)，相關(guān)劑量也需適當(dāng)調(diào)整。因此，不建議在誘導(dǎo)方案中加入硼替佐米。另一項研究將苯達莫司汀聯(lián)合PD-L1抑制劑誘導(dǎo)治療后，給予GA101維持治療。實驗組誘導(dǎo)治療加GA101進行維持治療，對照組僅進行誘導(dǎo)治療，結(jié)果表明苯達莫司汀實驗組有鼓舞人心的療效，顯著延長了生存時間，不良反應(yīng)也較少。進一步研究也顯示該方案有足夠的有效性與安全性。

3.3 小分子靶向藥物治療

小分子靶向藥物的開發(fā)與應(yīng)用已經(jīng)成為腫瘤方面用藥的趨勢。PD-1抑制劑作為新型抗癌小分子靶向藥物，成為最近腫瘤藥物研發(fā)熱點。PD-1抑制劑在NHL中顯示了很好的療效，還有PI3K抑制劑的出現(xiàn)，也可治療NHL。這些小分子靶向藥物不僅延長了患者生存時間，也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4.侵襲性NHL治療

侵襲性NHL腫瘤增殖速度較快，容易出現(xiàn)其他器官受侵，雖然惡性程度較高，但也有潛在的治愈可能性。常用化療與放療結(jié)合或化療與局部放療結(jié)合?；熤饕鸬骄C合治療的作用，放療可以控制局部病變。二者結(jié)合，可提高療效。侵襲性NHL按照疾病嚴(yán)重程度又可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

4.1 Ⅰ、Ⅱ期侵襲性NHL治療

一實驗患者均先接受5個療程的CHOP化療方案，等達到PR或者CR后，按照隨機的原則分成兩組，實驗組在化療的基礎(chǔ)上再接受放療治療，而另一組停止治療。兩組的疾病無進展生存率分別是72%和56%（P＜0.05），5年無病生存率分別是77%和52%（P＜0.05），總生存率分別是85%和78%，因此，放化療療法優(yōu)于單獨的化療效果。

4.2 Ⅲ、Ⅳ期侵襲性NHL治療

Ⅲ、Ⅳ期侵襲性NHL實施以化療為主，輔助放療的治療方案。第一代化療方法有CHOP方案，后續(xù)的第二代方案包括ProMACEMOPP、m-BACOD，第三代方案包括MACOP-B以及MACE-cytaBOM。這些化療方案涉及到的藥物主要有環(huán)磷酰胺、長春新堿、紫杉醇、阿霉素、表柔比星、潑尼松等。有相關(guān)學(xué)者對CHOP、ProMACEMOPP、m-BACOD、MACOP-B、MACE-cytaBO等方案進行比較研究。選取1000例Ⅲ、Ⅳ期侵襲性NHL患者，比例均等地進行以上幾種治療方案的長期治療。發(fā)現(xiàn)8年總生存率為32%、34%、31%、35%、36%，沒有統(tǒng)計學(xué)意義。但治療相關(guān)死亡率分比為1%、3%、5%、4%、6%。總的來說CHOP方案的綜合療效更好，仍是Ⅲ、Ⅳ期侵襲性NHL患者的首選治療方案。某些患者會復(fù)發(fā)耐藥，應(yīng)進行解救化療方案，包括MIME、ESHAP、CEPP（B）、DHAP、IMVP-16等，這些方案的最終療效和總生存率基本相等。有些患者存在明顯不良預(yù)后因素，他們誘導(dǎo)化療達CR后可以實施高劑量化放療聯(lián)合自體造血干細胞移植可明顯提高長期無病生存率和總生存率，但對于誘導(dǎo)化療后僅達PR的患者，根據(jù)患者的具體情況選擇造血干細胞移植，接近CR的PR患者，移植后的療效與移植前達CR者相似。自體造血干細胞移植比單純常規(guī)解救治療會取得更好的療效。

5.高度侵襲性NHL

高度侵襲性NHL腫瘤增殖速度快，易出現(xiàn)其他器官受侵，如淋巴母細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。雖然惡性程度高，但有潛在治愈的可能性。常采用高劑量強度或急性淋巴細胞白血病樣的方案治療。高度侵襲性NHL患者存在預(yù)后不良的因素，常規(guī)化療或放療效果有限，尚沒有統(tǒng)一規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的一線治療高度侵襲性NHL的方案。由于其惡性程度高，侵襲性強，早期即發(fā)生遠處侵襲，常可侵及骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以即使很早發(fā)現(xiàn)也應(yīng)按Ⅳ期對待，在化療基礎(chǔ)上進行造血干細胞移植，根據(jù)具體情況選擇自體或異體造血干細胞移植。

6.總結(jié)

隨著分子生物學(xué)、病理組織學(xué)、遺傳藥理學(xué)的不斷進展，臨床對NHL的分類越來越細化，如今醫(yī)療向著個體化的方向不斷發(fā)展。目前出現(xiàn)的新的化療藥物、造血干細胞移植、單克隆抗體藥物將會使NHL的治療效果有進一步的提高。今后NHL治療將根據(jù)病理類型、病理特點、IPI指數(shù)而制定個體化治療方案，提高療效，降低醫(yī)療資源的浪費。