心血管疾病病人單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C比值的研究進(jìn)展

李春江

炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是多種疾病的發(fā)病機(jī)制，如慢性阻塞性肺疾病、傳染性疾病及心血管疾病等。白細(xì)胞和膽固醇在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。單核細(xì)胞作為白細(xì)胞的一種，可黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從壞死組織釋放吸引腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等[1]。單核細(xì)胞的活化和不同分化類型的巨噬細(xì)胞可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子及組織重構(gòu)，在心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等心臟疾病中發(fā)揮重要作用[2]。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成等作用。HDL-C的主要蛋白成分載脂蛋白A-1通過作用于人類單核細(xì)胞，抑制CD11b活化及單核細(xì)胞趨化因子蛋白1的表達(dá)從而發(fā)揮抗炎效果[3]。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C比值(MHR)整合單核細(xì)胞和HDL-C，其升高或降低對(duì)心血管事件的發(fā)生具有指導(dǎo)意義，現(xiàn)就MHR在心血管疾病中的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MHR與心房顫動(dòng)

1.1 主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(ACBG)引起的術(shù)后心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是心臟外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，在ACBG中發(fā)生頻率高且并發(fā)癥嚴(yán)重，增加病人的死亡率。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MHR在ACBG術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)中具有重要意義。這項(xiàng)前瞻性研究觀察311例ACBG病人，結(jié)果發(fā)生術(shù)后心房顫動(dòng)(POAF)71例，且POAF組年齡、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR高于非POAF組(P=0.041、P<0.001、P<0.001)；POAF組血鉀、HDL-C低于非POAF組(P=0.01、P<0.001)[4]。高水平MHR是ACBG術(shù)后發(fā)生POAF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)納入662例受試者的研究[5]也得出類似結(jié)論。白細(xì)胞的激活，促炎因子、促氧化因子和趨化因子的釋放是左房結(jié)構(gòu)性和電性重構(gòu)的病理學(xué)因素，而且這些因素是心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展的必備條件。

1.2 冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)引起術(shù)后心房顫動(dòng) 導(dǎo)管消融是治療心房顫動(dòng)的一種手段，盡管現(xiàn)代技術(shù)不斷改進(jìn)，仍有較多病人消融失敗，復(fù)發(fā)心房顫動(dòng)。Canpolat等[6]研究發(fā)現(xiàn)MHR是冷凍消融術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)的強(qiáng)烈且獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這項(xiàng)前瞻性研究共納入經(jīng)冷凍球囊施行導(dǎo)管消融術(shù)受試者402例，經(jīng)過(20.6±6.0)個(gè)月隨訪期，結(jié)果復(fù)發(fā)心房顫動(dòng)95例。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞和HDL-C通過氧自由基、蛋白酶、促炎因子等活性物質(zhì)釋放，參與心肌重構(gòu)。MHR在截點(diǎn)值為11.48時(shí)，MHR預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)敏感性為85%，特異性為74%。當(dāng)MHR>11.48時(shí)，術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生概率增加11.2倍。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)MHR與心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間、左房直徑呈正相關(guān)，且MHR預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)療效明顯優(yōu)于前兩者。

2 MHR與單純性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(CAE)

心外膜冠狀動(dòng)脈血管直徑至少超過正常1.5倍時(shí)，定義為CAE。單純性CAE與炎癥反應(yīng)相關(guān)，單核細(xì)胞CD14+、CD16+參與該疾病的發(fā)生[7-8]。Kundi等[9]排除急性冠脈綜合征、左室收縮障礙、惡性腫瘤等，觀察CAE病人405例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純性CAE組MHR顯著高于阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)和正常組。MHR越大，CAE的嚴(yán)重程度越高，MHR>12時(shí)更明顯。

3 MHR與感染性心內(nèi)膜炎(IE)

一項(xiàng)納入698例IE病人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MHR>21.3時(shí)，IE病人院內(nèi)死亡率較非IE病人明顯增加，其敏感性為74.4%，特異性為57.6%；調(diào)整年齡、女性、糖尿病、外科手術(shù)等影響因素，發(fā)現(xiàn)MHR>21.3是院內(nèi)死亡和長(zhǎng)期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該項(xiàng)研究納入的研究人群為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常的IE病人，對(duì)LVEF明顯降低的病人尚缺少臨床研究證據(jù)[10]。

4 MHR與穩(wěn)定型冠心病SYNTAX積分

SYNTAX積分是一種根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變解剖特點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層的積分系統(tǒng)，它根據(jù)病變位置、嚴(yán)重程度、分叉、鈣化等解剖特點(diǎn)定量評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度，以期作為手術(shù)方式選擇的初步判斷依據(jù)。SYNTAX積分越高，冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度越高。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成初期，由循環(huán)中的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化形成起始和進(jìn)展階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白(CRP)、MHR、LVEF是SYNTAX積分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。MHR越大，SYNTAX積分越高。

5 MHR與急性冠脈綜合征(ACS)

單核細(xì)胞是血栓組織因子的主要來源，其在ACS血栓事件中起到重要作用。一項(xiàng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子缺乏小鼠實(shí)驗(yàn)，研究單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的基因劑量依賴性減少，且與血液?jiǎn)魏思?xì)胞數(shù)量降低有關(guān)[12]。Cetin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，MHR可作為ACS病人冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度及將來發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這一研究納入2 661例病人并平均隨訪31.6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MHR越高的ACS病人發(fā)生院內(nèi)及遠(yuǎn)期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越大。

6 MHR與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)

6.1 經(jīng)PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI) STEMI作為一種致死性疾病，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康。PCI是治療STEMI的關(guān)鍵措施之一。?i?ek等[14]研究發(fā)現(xiàn)MHR與成功經(jīng)PCI治療的STEMI病人短期及長(zhǎng)期死亡率具有獨(dú)立相關(guān)性；MHR>2.21是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其每增加1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.046倍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MHR>2.21的病人是MHR<1.16病人發(fā)生死亡的4.559倍，且MHR值越大死亡越早。升高的MHR增加病人平均住院時(shí)間。另一項(xiàng)研究得出類似結(jié)論，當(dāng)MHR>17.1時(shí)預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)敏感性為88.5%，特異性為49.5%；當(dāng)MHR>20.4時(shí)預(yù)測(cè)院內(nèi)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)敏感性為60.5%，特異性為65.6%；當(dāng)MHR>22.9時(shí)發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是MHR<13.9的19.15倍(P<0.01)[15]。

6.2 PCI術(shù)后無復(fù)流(NR) PCI是一種創(chuàng)傷小且被臨床廣泛應(yīng)用的治療手段。臨床治療過程發(fā)現(xiàn)，即使心外膜冠狀動(dòng)脈無任何阻塞，未發(fā)生痙攣和血栓，仍有部分心肌組織得不到充分血液供給，即NR[16]。Balta等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NR組年齡更大，糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病患病率更高，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板平均體積、MHR、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值更高，而且發(fā)現(xiàn)MHR是NR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。當(dāng)MHR截點(diǎn)值為22.5時(shí)預(yù)測(cè)NR敏感性為70.2%，特異性為73.3%，均高于血小板平均體積。

6.3 PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR) ISR是PCI本身尚未解決的難題，雖然藥物支架出現(xiàn)明顯降低ISR發(fā)生率，但未完全消除這種現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，MHR是ISR有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，該研究納入468例年齡(60.3±10.1)歲病人，其中70%為男性，分為ISR組和非ISR組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ISR組MHR高于非ISR組(比值比為3.64，95%置信區(qū)間：2.45～4.84，P<0.001)，當(dāng)MHR>14.1時(shí)預(yù)測(cè)ISR敏感性為66%，特異性為61%[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后產(chǎn)生較多活性氧，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，導(dǎo)致ISR發(fā)生[19]。已知尿酸可作為氧化標(biāo)志物，故考慮將MHR與尿酸聯(lián)合較好地預(yù)測(cè)ISR發(fā)生。

7 MHR與主動(dòng)脈彈性受損

高血壓是導(dǎo)致主動(dòng)脈彈性受損的多種發(fā)病原因之一。高血壓病因?qū)W及靶器官損害研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管壁炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用[20]。Yayla等[21]研究發(fā)現(xiàn)，初次診斷但未經(jīng)降壓治療的高血壓病人MHR與主動(dòng)脈彈性受損顯著相關(guān)，MHR與主動(dòng)脈僵硬指數(shù)呈顯著正相關(guān)，與主動(dòng)脈擴(kuò)張呈顯著負(fù)相關(guān)，且MHR是二者獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高血壓組主動(dòng)脈僵硬度指數(shù)明顯升高，主動(dòng)脈擴(kuò)張性明顯降低。

8 小 結(jié)

我國(guó)心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)明顯，患病率及死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外報(bào)道發(fā)現(xiàn)，MHR與心血管疾病密切相關(guān)，且與傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)標(biāo)記物如CRP亦有關(guān)聯(lián)，間接證明MHR在全身性炎癥反應(yīng)中的作用。MHR將促炎和抗炎兩個(gè)作用相反指標(biāo)整合到單一指標(biāo)中，較其中任一指標(biāo)研究?jī)r(jià)值更高。MHR簡(jiǎn)單易測(cè)、可行性好、重復(fù)性強(qiáng)，具有廣泛的應(yīng)用前景。今后應(yīng)充分發(fā)掘MHR對(duì)臨床的指導(dǎo)意義及應(yīng)用價(jià)值，為心血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后提供可靠依據(jù)。