從中醫(yī)理論角度探討寒氣對(duì)膽固醇代謝的影響

心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的首位原因[1-2]，膽固醇水平升高是最重要的危險(xiǎn)因素[3-4]，膽固醇假說已升級(jí)為膽固醇原則[5]。雖然他汀類藥物和新型前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)抑制劑具有強(qiáng)大的降脂效應(yīng)，但前者的不良反應(yīng)和后者的昂貴價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用，新型降膽固醇藥物研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)界最關(guān)注的研究領(lǐng)域之一。

大量研究發(fā)現(xiàn)，寒氣(冷暴露)可以顯著影響膽固醇代謝，但出現(xiàn)了兩種截然相反的研究結(jié)果。一部分研究發(fā)現(xiàn)，寒氣可以激活脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)依賴性脂解[6-7]，這一脂肪活化過程可以顯著降低血清膽固醇水平[8]。而另外一部分研究發(fā)現(xiàn)，寒氣暴露可以升高血清膽固醇水平[9]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于C57BL/6J小鼠，4周持續(xù)寒氣暴露(4 ℃)可使總膽固醇(TC)水平降低30%，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低63%；而對(duì)于載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠，4周持續(xù)寒氣暴露(4 ℃)可使TC水平升高20%，LDL-C水平升高25%。寒氣對(duì)膽固醇代謝的影響為何會(huì)出現(xiàn)兩種截然不同的效應(yīng)，現(xiàn)從中醫(yī)理論角度進(jìn)行分析。

1 中醫(yī)認(rèn)為高脂血癥屬“濁邪”范疇

中醫(yī)學(xué)中沒有“高脂血癥”的概念，但對(duì)類似高脂血癥的認(rèn)識(shí)最早可溯源至《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“膏脂學(xué)說”[10]，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)生與“濁邪”密切相關(guān)，屬于“濁毒”“脂濁”“血濁”“濕濁”等范疇。楊克雅等[11]提出高脂血癥從“濁毒”論治的思路，認(rèn)為該病的發(fā)生由“濁邪”久積蘊(yùn)毒所致。李翌萌等[12]認(rèn)為“脂濁”是高脂血癥的主要病機(jī)，當(dāng)用升清降濁法治療。王新陸教授在《腦病辨證》中提出“血濁”的概念，認(rèn)為高脂血癥是血中彌漫之濁氣[13]?！皾駶帷笔歉咧Y的主要病機(jī)，“諸濕腫滿，皆屬于脾”(《素問·至真要大論》) ，脾失健運(yùn)，多生濕氣；《溫病條辨》云：“濕久濁凝”，濕、濁相合，導(dǎo)致血脈清濁相雜，逐漸形成脈府之血渾濁不清的狀態(tài)，即為高脂血癥。濁毒、脂濁、血濁、濕濁均為濁邪，現(xiàn)代中醫(yī)藥治療原發(fā)性高脂血癥多從濁邪入手，顯示出一定的潛力。

2 “寒氣”為六氣之一

作為中醫(yī)學(xué)理論的核心內(nèi)容之一，“寒”具有豐富的內(nèi)涵，廣泛涉及自然、人體、疾病、治法、藥性等方面。自然范疇之“寒”指“六氣”之“寒氣”，為冬令主氣，如風(fēng)、雨、雪、霜皆攜寒氣。針對(duì)正常機(jī)體與非正常機(jī)體而言，“寒氣”又可分為生理之寒氣與病理之寒氣。當(dāng)人體正氣充實(shí)，感受到正常的自然之寒氣，身體并不會(huì)產(chǎn)生疾病，即《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·百病始生》中所說“兩實(shí)相得，眾人肉堅(jiān)”。然而當(dāng)素體虛弱、恰逢寒氣，或寒氣太過、傷人致病時(shí)，此時(shí)的寒氣即為寒邪，成為了致病的外部因素。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·百病始生》中所說“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人”，“兩虛相得，乃克其形”。

3 生理情況下，“寒極生熱、熱氣生清”

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·陰陽應(yīng)象大論》記載：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也”。陰陽作為中醫(yī)特有的思維方法，被廣泛用來闡釋人體的生命活動(dòng)、疾病的發(fā)生原因和病理變化，并用以指導(dǎo)疾病的診治?，F(xiàn)以陰陽轉(zhuǎn)化和陰陽消長為理論基礎(chǔ)分析寒氣對(duì)膽固醇代謝的影響。

陰陽轉(zhuǎn)化指事物的總體屬性，在一定條件下可以向其相反的方向轉(zhuǎn)化，即屬陽的事物可以轉(zhuǎn)化為屬陰的事物，屬陰的事物可以轉(zhuǎn)化為屬陽的事物[14]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中以“重陰必陽，重陽必陰”“寒極生熱，熱極生寒”和“物生謂之化，物極謂之變”來闡釋陰陽轉(zhuǎn)化的機(jī)制。寒氣屬陰，當(dāng)其作用于正常人體時(shí)，人體則會(huì)調(diào)動(dòng)正氣，抵抗寒冷，從而產(chǎn)生熱量，出現(xiàn)“寒極生熱”的情況。陰陽消長則指對(duì)立互根的陰陽雙方處于不斷增長和消減的變化之中，是陰陽雙方維持自和與平衡狀態(tài)的另一種形式[14]。當(dāng)遇到屬陰的寒氣時(shí)，人體則陽長陰消，增強(qiáng)人體中的正氣，自發(fā)地去中和外來的寒氣，反之亦然。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·陰陽應(yīng)象大論》記載：“寒氣生濁，熱氣生清”。當(dāng)人體感受外界適度的寒氣時(shí)，正常機(jī)體則產(chǎn)生正氣，正氣通過燃燒膏脂產(chǎn)生熱量，“熱氣升散，故生清陽”(張介賓注)。一個(gè)正常的機(jī)體接受外界的刺激，只要外界刺激在一定的調(diào)控范圍內(nèi)，機(jī)體均可以自發(fā)地進(jìn)行調(diào)節(jié)，以與外界環(huán)境相適應(yīng)，即天人相應(yīng)?！痘茨献印ふ撚?xùn)》中記載：“天地之氣，莫大于和。和者，陰陽調(diào)”。正常機(jī)體處于一種陰平陽秘的狀態(tài)，陰陽自和乃是陰陽的本性，是陰陽雙方自動(dòng)地向最佳狀態(tài)發(fā)展和運(yùn)動(dòng)，是維持事物或現(xiàn)象協(xié)調(diào)發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制[14]。已有足夠的證據(jù)表明，持續(xù)寒氣暴露狀態(tài)下，正常小鼠體內(nèi)溫度升高[15]。寒氣作用于膽固醇代謝正常的C57BL/6J小鼠，小鼠為抵御寒冷，調(diào)動(dòng)脂質(zhì)代謝，產(chǎn)生熱量，所以血清膽固醇下降，這一過程和中醫(yī)“寒極生熱……熱氣生清”的理論極其相似。中醫(yī)認(rèn)為，寒氣為六氣之一，作用于正常人體，機(jī)體會(huì)調(diào)動(dòng)正氣，抵抗寒冷，從而產(chǎn)生熱量，即“寒極生熱”；而熱量會(huì)化除濁氣(如高血脂)、生發(fā)清氣，即“熱氣生清”。

4 病理情況下，“寒氣生濁”

《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“一陰一陽之謂道，偏陰偏陽之謂疾”。如果機(jī)體陰陽不調(diào)、氣血不充，寒氣亦可傷人致病，此時(shí)寒氣已轉(zhuǎn)變?yōu)楹?。一方面，由于寒性凝滯、收引的特性，“血得寒則凝”，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，“痰濁”由生，正如唐容川《血證論》所載：“血不利則水生，水不利則生痰”。另一方面，寒氣亦可遏阻陽氣，使其溫煦蒸化功能失司，導(dǎo)致津液凝結(jié)而成濕濁，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·陰陽應(yīng)象大論》所說：“寒氣生濁”。

對(duì)于ApoE-/-小鼠，因機(jī)體膽固醇代謝缺陷，寒氣作用于ApoE-/-小鼠，不但不能降低血清膽固醇水平，反而使小鼠體內(nèi)陽氣遏制，津液凝結(jié)成濕濁，導(dǎo)致膽固醇升高，此時(shí)寒氣已成寒邪。

5 寒氣影響膽固醇代謝有望成為調(diào)脂藥物研發(fā)的新策略

基于以上中醫(yī)理論，認(rèn)為寒氣暴露對(duì)膽固醇代謝的影響，關(guān)鍵取決于機(jī)體內(nèi)膽固醇代謝通路是否正常，即中醫(yī)所謂“正氣是否充足”。如果機(jī)體膽固醇代謝通路正常，寒氣暴露可以降低膽固醇水平，即中醫(yī)所謂“寒氣生濁，熱氣生清”；如果機(jī)體膽固醇代謝通路異常，寒氣即可轉(zhuǎn)變?yōu)楹?，?dǎo)致血清膽固醇水平升高，即中醫(yī)所謂“寒氣生濁”。中醫(yī)認(rèn)為，寒氣為六氣之一，深入研究寒氣暴露影響血脂代謝的機(jī)制，有助于部分解釋中醫(yī)“寒極生熱，熱極生寒，寒氣生濁，熱氣生清”的科學(xué)內(nèi)涵，推動(dòng)中醫(yī)病因?qū)W研究發(fā)展。

另一方面，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)4 ℃寒氣暴露4周和8周，均可激活小鼠肩胛棕色脂肪組織(BAT)，并使腹股溝皮下白色脂肪組織(WAT)棕色化，轉(zhuǎn)化成棕色樣脂肪組織(BRITE)。這一脂解過程可導(dǎo)致C57BL/6J小鼠血清LDL-C水平分別下降63%(4周)和48%(8周)。這個(gè)LDL-C下降幅度與中等劑量他汀降低LDL-C的作用(25%～50%)相當(dāng)[16]，如果能夠闡明其機(jī)制，有可能為新型降脂藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。