前庭陣發(fā)癥的臨床研究進(jìn)展

1975年，Jannetta[1]首次描述了第Ⅷ腦神經(jīng)的神經(jīng)血管交互壓迫(neurovascular cross-compression，NVCC)現(xiàn)象，手術(shù)減壓是一種有效的治療方法，然而，眩暈的臨床表現(xiàn)沒(méi)有得到明確描述。1984年，Jannetta等[2]將其稱(chēng)為失能性位置性眩暈(disabling positional vertigo，DPV)。1986年，Moller等[3]報(bào)道了一組以眩暈起病，通過(guò)微血管減壓治療的21例病人，其中16例受益于該手術(shù)。從臨床角度看，DPV是一種多相的眩暈綜合征，其持續(xù)時(shí)間(從幾秒到幾天)高度可變，特征為旋轉(zhuǎn)性眩暈，輕微頭暈或步態(tài)不穩(wěn)定而無(wú)眩暈，以及不同的伴隨癥狀。1994年，Brant等[4]首次制定了第Ⅷ腦神經(jīng)NVCC即前庭陣發(fā)癥(vestibular paroxysmia，VP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使VP的診斷有據(jù)可依；2016年巴拉尼協(xié)會(huì)制定了VP最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要基于病史，更加注重了標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性[5-6]。本研究就VP的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及鑒別診斷以及治療等進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

VP是一種少見(jiàn)的疾病，目前尚無(wú)公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)VP 的大規(guī)模的流行病學(xué)研究資料。在德國(guó)眩暈中心的17 000多名患有眩暈和頭暈的病人中占4%[7]。Hüfner等[8]報(bào)告VP的發(fā)病率亦為4%。在性別方面，3項(xiàng)研究[7-9]共63例病人中可以推斷男女比例為1∶1；平均年齡為51歲(25～67歲)[4，8]，兒童中也有描述前庭陣發(fā)癥者[9]，具有與成人相似特征。

2 發(fā)病機(jī)制

腦神經(jīng)NVCC的病理生理學(xué)一直存在爭(zhēng)議?！爸?chē)僬f(shuō)”認(rèn)為腦神經(jīng)的血管局部壓迫是腦神經(jīng)NVCC的原因。VP的發(fā)病機(jī)制類(lèi)似三叉神經(jīng)痛、面肌痙攣、舌咽神經(jīng)痛或上斜肌肌纖維顫搐[10]，是血管壓迫神經(jīng)導(dǎo)致局部神經(jīng)脫髓鞘，脫髓鞘引起軸突之間彼此緊密接觸，產(chǎn)生假性突觸傳遞，引起短暫的眩暈發(fā)作[2，4]。壓迫血管以小腦前下動(dòng)脈最常見(jiàn)[8]。不同腦神經(jīng)中樞段長(zhǎng)度不同，過(guò)渡區(qū)(transiton zone，TZ，少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為施萬(wàn)細(xì)胞時(shí))范圍為6～15 mm[11]，有學(xué)者將腦神經(jīng)從進(jìn)入腦干區(qū)到施萬(wàn)細(xì)胞有髓區(qū)之間的部分定義為根部進(jìn)入?yún)^(qū)(REZ)[12]， REZ與NVCC的平均距離為(4.8±3.3)mm(正常范圍：0.0～10.2 mm)[13]，因此，可以假設(shè)這部分神經(jīng)靠近TZ，由少突膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋，REZ區(qū)穩(wěn)定性差，最可能出現(xiàn)NVCC[12]。另外有研究指出，盡管大多數(shù)NVCC出現(xiàn)在TZ，但TZ之外也可能發(fā)生有癥狀的NVCC[14]。也有學(xué)者認(rèn)為由于第Ⅷ腦神經(jīng)中央髓鞘所覆蓋的距離最長(zhǎng)，所以特別容易受壓，導(dǎo)致功能障礙，引起VP的臨床表現(xiàn)[13]。

Moller[15]認(rèn)為在NVCC中，除了血管壓迫腦神經(jīng)中央部分外，還必須有另一個(gè)因素才能出現(xiàn)腦神經(jīng)血管壓迫的癥狀和體征，推測(cè)面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)的另一因素是面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的膜電位異常升高，只有當(dāng)膜電位異常升高時(shí)，血管對(duì)面神經(jīng)的刺激才會(huì)引起HFS的癥狀和體征。因此假定腦神經(jīng)的血管壓迫發(fā)展為疾病必須有第二個(gè)因素，所以許多人存在腦神經(jīng)的血管壓迫但沒(méi)有表現(xiàn)出癥狀，以及某些腦神經(jīng)比其他腦神經(jīng)更容易受壓迫，單獨(dú)使用不同的治療如微血管減壓術(shù)和藥物均有效。

Schwaber等[16]認(rèn)為血管不是前庭蝸神經(jīng)血管壓迫綜合征(cochleovestibular nerve compression syndrome，CNCS)的主要原因，而是作為壓力刺激器或促發(fā)前庭蝸神經(jīng)興奮的異位點(diǎn)，CNCS最可能原因是前庭神經(jīng)炎。前庭神經(jīng)炎引起急性神經(jīng)損傷和軸突喪失后，神經(jīng)修復(fù)再生不完全，軸突“漏”電流，導(dǎo)致異位發(fā)放，出現(xiàn)一些癥狀和測(cè)試異常，包括急性眩暈、前庭反應(yīng)減弱、耳鳴和高頻聽(tīng)力損失。然而，在某些情況下，會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，導(dǎo)致其他異常：自發(fā)性眼球震顫和聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)(auditory brainstem response，ABR)異常。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 誘發(fā)因素 28%的病人僅在休息時(shí)發(fā)作，22%的病人是由一個(gè)刺激因素引起的，而在50%的情況下，發(fā)作在休息時(shí)自發(fā)發(fā)生或者是由某種活動(dòng)引起。最常見(jiàn)的誘因是頭位(60%)或體位(22%)轉(zhuǎn)動(dòng)，其次是駕車(chē)、身體抖動(dòng)、深呼吸、壓力、身體活動(dòng)、乘電梯、看電視、專(zhuān)注某事，過(guò)度通氣等也可引起發(fā)作[8]。

3.2 發(fā)作特點(diǎn) 一項(xiàng)32例VP病人的研究發(fā)現(xiàn)，69%的病人表現(xiàn)為旋轉(zhuǎn)性眩暈，25%的病人描述一種來(lái)回感覺(jué)[8]。也可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、輕微頭暈或步態(tài)不穩(wěn)定而無(wú)眩暈。反復(fù)短暫的眩暈發(fā)作頻率差別很大，可每天發(fā)作多次如一天內(nèi)發(fā)作20次，甚至上百次[17-19]，也可每年發(fā)生幾次。該病通常是慢性發(fā)作，即病程超過(guò)3個(gè)月。發(fā)作期間可有自發(fā)性眼球震顫、視物模糊、視覺(jué)障礙(視野中的物體發(fā)生震蕩)[9]。

3.3 持續(xù)時(shí)間 大多數(shù)病人發(fā)作持續(xù)數(shù)秒至1 min，有些病人發(fā)作可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)數(shù)分鐘甚至更長(zhǎng)。對(duì)于短暫發(fā)作需要與Tumarkin′s耳石危象、腦干性陣發(fā)性眩暈、外淋巴瘺、具有前庭先兆的癲癇鑒別。對(duì)于持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的發(fā)作，需要與梅尼埃病、前庭性偏頭痛鑒別。

3.4 伴隨癥狀 最常見(jiàn)的是站立或步態(tài)不穩(wěn)(75%)、惡心或嘔吐(41%)和單側(cè)耳鳴(28%)，還包括單側(cè)耳脹或耳周麻木、頭痛或頭脹、頭部針刺感、單側(cè)聽(tīng)力減退、視物模糊、虛弱、恐懼、困惑感、腹瀉等[8]。Jannetta等[1-3]認(rèn)為DPV的發(fā)病特點(diǎn)是突然、強(qiáng)烈的眩暈、惡心和嘔吐，當(dāng)急性癥狀減輕時(shí)，病人就會(huì)有一種持續(xù)的不穩(wěn)定和不平衡的感覺(jué)、持續(xù)的惡心和嘔吐癥狀。由于行走可使癥狀?lèi)夯?，而臥床可改善癥狀，因此這些癥狀影響病人的獨(dú)立生活。

眩暈和耳鳴與其他神經(jīng)功能障礙(如三叉神經(jīng)痛和面肌痙攣)有相似之處，但從前庭及耳蝸癥狀可推斷出哪部分神經(jīng)受累；Moller等[3]將血管的位置與具體的癥狀聯(lián)系起來(lái)，血管可能壓迫前庭神經(jīng)時(shí)，主要表現(xiàn)為眩暈和不平衡感；血管可能壓迫耳蝸神經(jīng)時(shí)，主要表現(xiàn)為耳鳴；當(dāng)兩種癥狀復(fù)合出現(xiàn)時(shí)，整個(gè)神經(jīng)根交叉受壓。一項(xiàng)研究表明，NVCC引起的眩暈在發(fā)病早期(發(fā)病后2年內(nèi))持續(xù)時(shí)間較短(幾秒至幾分鐘)。隨著NVCC病程的延長(zhǎng)，眩暈時(shí)間越長(zhǎng)，聽(tīng)力越受影響[20]。NVCC可引起聽(tīng)力正常的低音調(diào)搏動(dòng)性耳鳴或高音調(diào)連續(xù)耳鳴。有報(bào)道描述病人的耳鳴表現(xiàn)為陣發(fā)性搏動(dòng)性，與眩暈同時(shí)發(fā)生，并與心搏動(dòng)同步[17]。

4 輔助檢查

在VP病例中有幾種輔助診斷工具，如眼震電圖(ENG)、聽(tīng)力測(cè)試、ABR、前庭誘發(fā)肌源性電位(VEMP)、磁共振成像(MRI)的研究。Applebaum等[21]通過(guò)測(cè)試10例內(nèi)耳道血管環(huán)病人的聽(tīng)力和前庭系統(tǒng)，認(rèn)為具有良好語(yǔ)音辨別力和正常冷熱試驗(yàn)的耳蝸型聽(tīng)力損害的病人應(yīng)懷疑血管環(huán)壓迫第Ⅷ腦神經(jīng)，可為 VP提供診斷線索。

在VP病人中，據(jù)報(bào)道50%～95%的病人有眩暈伴感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失[8，15，21]。在VP發(fā)作期間眩暈，眼球震顫和身體搖擺方向的變化使得難以確定哪一側(cè)受到影響，但聽(tīng)覺(jué)癥狀(耳鳴或聽(tīng)力損失)為受影響的一側(cè)提供了更可靠的指示。

根據(jù)Moller標(biāo)準(zhǔn)[22]，ABR異常范圍為28%～85%[8，22-23]表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅲ波峰間期的延長(zhǎng)，也可出現(xiàn)Ⅱ波波幅減小或消失。ABR是VP最重要的診斷方法，因?yàn)樗乔巴ノ伾窠?jīng)受累的“明確”證據(jù)。然而Hall研究在ABR正常的手術(shù)病例中發(fā)現(xiàn)鄰近血管，強(qiáng)調(diào)Moller的ABR標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷是否存在壓迫耳蝸前庭神經(jīng)的血管并不特異，它可能僅反映了耳蝸神經(jīng)功能障礙[24]。研究顯示在血管壓迫的早期階段，ABR沒(méi)有變化，但是Ⅱ波的波幅下降，大約兩年后由于信號(hào)傳輸減弱而出現(xiàn)耳鳴[25]。4年后，由于神經(jīng)局部脫髓鞘以及波Ⅰ～Ⅲ的波峰間期延長(zhǎng)導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)率降低。此外，耳鳴出現(xiàn)階段會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力下降。最近一項(xiàng)對(duì)照研究表明VP診斷中的ABR不能作為絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，陰性ABR不能排除VP可能性，但是Ⅱ波振幅的減小是有助于診斷的輔助指標(biāo)[26]。

一項(xiàng)報(bào)道了2例VP病人聽(tīng)覺(jué)-前庭測(cè)試的研究指出，聽(tīng)力學(xué)或前庭評(píng)估不足以鑒別診斷VP，它們只能幫助排除其他類(lèi)似的前庭疾病。應(yīng)對(duì)所有出現(xiàn)非疲勞性位置性眩暈癥狀的病例進(jìn)行MRI檢查，以進(jìn)一步診斷VP[27]。

MRI在VP的診斷和鑒別診斷中有重要意義，尤其是MRI的三維穩(wěn)態(tài)干擾序列(3D constructive interference in steady state， 3D-CISS)、三維穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)快速成像序列(fast imaging employing steady state acquisition sequence，3D-FIESTA)和三維快速時(shí)飛法成像序列(3D time-of-flight sequences， 3D-TOF)[8，28]。通過(guò)MRI診斷VP，靈敏度為100%，特異性為65%。壓迫血管以小腦前下動(dòng)脈(75%，AICA)最常見(jiàn)，小腦后下動(dòng)脈(5%，PICA)，靜脈(10%)和椎動(dòng)脈(10%，VA)[13]。95%的病人檢測(cè)到前庭蝸神經(jīng)終端區(qū)的神經(jīng)血管壓迫，42%的病人發(fā)現(xiàn)了雙側(cè)神經(jīng)血管壓迫[8]。這種神經(jīng)血管壓迫也發(fā)生在健康受試者中，但只有當(dāng)存在相應(yīng)的伴隨臨床癥狀時(shí)，它們才能被診斷為病理性異常。6例VP病人的7-Tesla MRI未發(fā)現(xiàn)任何結(jié)構(gòu)異常，所以高場(chǎng)MRI無(wú)助于區(qū)分VP中的癥狀性和無(wú)癥狀的神經(jīng)血管交叉壓迫[29]。

由于這些輔助檢查并不能作為診斷或排除VP的必要條件，因此這些輔助檢查結(jié)果并未列入2016年VP診斷標(biāo)準(zhǔn)中。

5 診斷與鑒別診斷

5.1 診斷 2016年巴拉尼協(xié)會(huì)制定了VP最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：肯定的VP (下述每一條件都需要滿(mǎn)足)：①至少有10次自發(fā)的旋轉(zhuǎn)或非旋轉(zhuǎn)性眩暈發(fā)作；②發(fā)作持續(xù)時(shí)間<1 min；③癥狀刻板；④卡馬西平(CBZ)/奧卡西平(OXC)治療有效；⑤不能用其他診斷更好地解釋。可能的VP (下述每一條件都需要滿(mǎn)足)：①至少有5次旋轉(zhuǎn)或非旋轉(zhuǎn)性眩暈發(fā)作；②發(fā)作持續(xù)時(shí)間<5 min；③眩暈發(fā)作為自發(fā)性或由一定頭位誘發(fā)；④癥狀刻板；⑤不能用其他診斷更好地解釋。

5.2 鑒別診斷 VP主要與梅尼埃病、前庭性偏頭痛(VM)、良性陣發(fā)性位置性眩暈(BPPV)以及前庭跌倒發(fā)作、腦干性陣發(fā)性眩暈相鑒別。有研究顯示73%和75%的第Ⅷ腦神經(jīng)的NVCC病人術(shù)前分別誤診為梅尼埃病和BPPV[20]。在臨床中有些病人既有前庭陣發(fā)癥又有良性陣發(fā)性位置性眩暈的表現(xiàn)，甚或有些病人存在多種引起眩暈癥狀的疾病，給病人帶來(lái)極大的痛苦，給診斷和鑒別診斷帶來(lái)困惑。梅尼埃病有低頻到中頻感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失(>30 dB，<2 000 Hz)，且自主神經(jīng)功能癥狀較重[30]；前庭偏頭痛既往或目前有偏頭痛病史，在發(fā)作期間對(duì)運(yùn)動(dòng)敏感，頭部或體位的變動(dòng)可誘發(fā)短暫的眩暈[31]；良性陣發(fā)性位置性眩暈引起的眩暈多與體位改變有關(guān)，并有其獨(dú)特的習(xí)慣性和適應(yīng)性，癥狀可由診斷性位置性試驗(yàn)誘發(fā)，與VP鑒別并不困難； Tumarkin′s耳石危象(前庭跌倒發(fā)作)表現(xiàn)為突然跌倒，通常不伴有眩暈，最常發(fā)生在已知梅尼埃病的病人中，該病僅發(fā)生在站立時(shí)，而VP可在任何體位發(fā)作；腦干卒中或脫髓鞘后出現(xiàn)的陣發(fā)性眩暈、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)，可能是由于腦干多發(fā)性硬化斑塊或腔隙性梗死灶引起腦干傳導(dǎo)通路中相鄰傳導(dǎo)纖維發(fā)生假突觸放電，對(duì)低劑量的鈉通道阻滯劑有效，與VP的鑒別主要靠腦干MRI薄層掃描。

6 治 療

6.1 藥物治療 CBZ、OXC：CBZ被視為VP的第一線藥物治療，開(kāi)始劑量為每次100～200 mg，每日3次[4]。低劑量的CBZ 50～100 mg/d，即2～4 mg/(kg·d)對(duì)兒童發(fā)作也有效[9]。然而，CBZ口服吸收慢，生物利用度差異大，藥物不良反應(yīng)多，部分病人耐受不良。因此，使用CBZ往往從小劑量開(kāi)始。新型抗癲癇藥OXC是CBZ 10-酮基結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，作用機(jī)制與CBZ相似，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于CBZ，其耐受性好。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，OXC可以減少VP病人眩暈發(fā)作的持續(xù)時(shí)間及每日發(fā)作的次數(shù)[32]。與CBZ相比，OXC可顯著降低病人的發(fā)作頻率和程度[33]。即使是低劑量的CBZ或OXZ(分別為200～600 mg/d或300～900 mg/d)對(duì)眩暈的頻繁發(fā)作仍有效[28]。

如果藥物有效但不能耐受，理論上的替代藥物為其他鈉通道阻滯劑如苯妥英(100～300 mg，每日3次)、加巴噴丁(100～600 mg每日3次)或丙戊酸(100～300 mg，每日3次)[34]。

李建輝[35]研究報(bào)道，甲磺酸倍他司汀片(BMT)可顯著提高CBZ治療VP的療效。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與CBZ單獨(dú)組相比，CBZ+BMT組和OXC+BMT組的反應(yīng)率均較高，這表明BMT可以增強(qiáng)CBZ和OXC治療VP的有效性[36]。但是這一研究不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明：CBZ(每次200 mg，每日2次)+BMT與OXC(每次300 mg，每日2次)+ BMT的療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著B(niǎo)MT劑量的增加，協(xié)同效應(yīng)增加，并且高BMT劑量不會(huì)引起更多的副作用。因此，當(dāng)使用BMT作為CBZ或OXC治療VP的增強(qiáng)劑時(shí)，高BMT劑量(18 mg)優(yōu)于低BMT劑量(12 mg)[37]。

6.2 手術(shù)治療 微血管減壓術(shù)是一種有效的手術(shù)方法。有9例DPV病人進(jìn)行第Ⅷ腦神經(jīng)的微血管減壓術(shù)，其中8例癥狀完全緩解[2]。也有病例報(bào)道該手術(shù)有持久療效[38]。文獻(xiàn)報(bào)道，微血管減壓術(shù)治療VP有效率可達(dá)75%～85%，手術(shù)解除血管壓迫后病人的癥狀消失，證明了NVCC在VP發(fā)病中的重要性[39-40]。

盡管手術(shù)治療VP部分顯示有效，但是，選擇手術(shù)治療仍需慎重。因?yàn)閷?duì)內(nèi)耳道AICA進(jìn)行操作時(shí)，容易造成腦神經(jīng)損傷及聽(tīng)力喪失[39]，后顱窩手術(shù)術(shù)中或術(shù)后血管痙攣可導(dǎo)致腦干梗死，且很難確定患側(cè)，故對(duì)于反復(fù)發(fā)作且藥物治療無(wú)效或不能接受OXC或CBZ治療或有藥物禁忌的病人才考慮手術(shù)以提高病人的生活質(zhì)量[5，8，28]。另有文獻(xiàn)綜述了536例病人前庭蝸神經(jīng)與小腦前下動(dòng)脈神經(jīng)血管壓迫的研究，表明聽(tīng)力損失可能由慢性壓迫導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷引起，建議在聽(tīng)力損失之前，對(duì)有癥狀的病人進(jìn)行微血管減壓術(shù)。一旦聽(tīng)力損失明顯，手術(shù)只是改善眩暈和耳鳴，聽(tīng)力損失則很難得到任何改善[41]。

7 結(jié) 語(yǔ)

導(dǎo)致VP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且臨床癥狀多變，若僅單純出現(xiàn)眩暈癥狀，臨床診斷較為困難，關(guān)于VP的診斷主要依賴(lài)典型的臨床表現(xiàn)，多采用2016年巴拉尼協(xié)會(huì)發(fā)布的VP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。MRI表現(xiàn)為前庭蝸神經(jīng)的神經(jīng)血管壓迫，對(duì)于內(nèi)科治療無(wú)效或不耐受病人，可選用微血管減壓術(shù)治療。對(duì)于VP的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及手術(shù)治療是否獲益尚需要進(jìn)一步研究。