慢性射血分數(shù)降低性心力衰竭治療的研究進展

慢性心力衰竭是指在原有慢性心臟病基礎上出現(xiàn)的心力衰竭癥狀和體征，一般均有心臟代償機制參與[1]。慢性心力衰竭是大多數(shù)心臟疾病發(fā)展的終末階段，臨床表現(xiàn)為肺循環(huán)和體循環(huán)淤血。慢性心力衰竭主要病理生理機制是心肌死亡(包括心肌細胞凋亡、壞死等)和神經內分泌系統(tǒng)異常激活，其中交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活導致的心肌重構是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎。依據(jù)左室射血分數(shù)(LVEF)是否降低將慢性心力衰竭分為慢性射血分數(shù)降低性心力衰竭(HF-REF)和慢性射血分數(shù)保留性心力衰竭(HF-PEF)，慢性HF-REF是指LVEF≤40%的慢性心力衰竭，又稱慢性收縮性心力衰竭。近年來流行病學調查顯示，慢性心力衰竭病人約50%為慢性HF-REF病人，目前關于慢性HF-REF病因治療受到廣泛重視，治療基礎疾病對改善慢性心力衰竭病人心功能及預后有較好療效；其次，抗心力衰竭藥物在慢性HF-REF治療中占主導地位，除臨床常用改善癥狀及預后的抗心力衰竭藥物外，目前較多治療慢性心力衰竭的新型藥物相繼引入臨床，由于它們在治療過程中取得較好療效，逐漸被接受；再者，一些慢性心力衰竭合并心律失常及藥物難以糾正的頑固性心力衰竭，非藥物治療表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。現(xiàn)綜述慢性射血分數(shù)降低性心力衰竭治療的研究進展。

1 病因治療

隨著對慢性HF-REF認識的逐步深入，其病因治療越來越受到關注，有研究表明，慢性心力衰竭的常見病因包括冠狀動脈性心臟病(簡稱冠心病)、高血壓病，其中冠心病所致的心肌損傷或壞死是慢性HF-REF常見病因，對冠心病合并慢性HF-REF病人，冠心病優(yōu)化藥物治療及血管再通可明顯改善慢性心力衰竭病人癥狀及心功能，且可顯著提高生存質量；其次，高血壓所致的心臟壓力負荷增加是導致慢性HF-REF發(fā)生的重要因素。近年來，我國高血壓發(fā)病率呈逐年升高趨勢，長期高血壓狀態(tài)可增加心臟后負荷，導致左心室泵血功能下降，引起心肌收縮功能障礙，導致慢性HF-REF的發(fā)生，因此，積極有效地控制血壓可明顯改善高血壓合并慢性HF-REF病人心功能，延緩心力衰竭進展。除冠心病、高血壓病等心血管疾病造成慢性心力衰竭的發(fā)生，抑郁、焦慮等心理疾病在慢性心力衰竭進展中發(fā)揮重要作用，同時也是慢性心力衰竭病人預后不良的重要因素，對合并抑郁、焦慮的慢性心力衰竭病人，需要適時給予心理疏導及心理治療，必要時給予抗抑郁或抗焦慮藥物對癥治療，綜合性情感干預可延緩心力衰竭進展，提高病人生存質量。

2 藥物治療

2.1 RAAS抑制劑

2.1.1 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) ACEI的作用機制是通過競爭性抑制血管緊張素轉換酶從而抑制RAAS，并通過抑制緩激肽降解，發(fā)揮擴血管作用。有研究表明，ACEI可抑制慢性心力衰竭病人的心肌重構，并明顯改善病人心功能及預后[2]。2016年歐洲心臟病學會(ESC)心力衰竭指南指出，LVEF降低的有癥狀心力衰竭病人聯(lián)用β-受體阻滯劑和ACEI可降低再住院率及死亡率[3]。

2.1.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) ARB通過阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結合阻斷RAAS，與ACEI不同的是ARB無抑制緩激肽降解作用，因此較少出現(xiàn)干咳、血管性水腫等副作用。目前，ARB類藥物已應用于慢性心力衰竭的臨床治療中，有研究表明其療效并不優(yōu)于ACEI類，因此對不能耐受ACEI類病人改用ARB類藥物[4]。

2.1.3 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮受體拮抗劑通過抑制心肌重塑、防止心肌纖維化，改善慢性心力衰竭病人遠期預后。目前，臨床常用的醛固酮受體拮抗劑包括螺內酯和依普利酮。RALES研究表明，LVEF<35%的慢性心力衰竭病人，在標準治療基礎上加用螺內酯可使病人死亡風險降低30%，住院風險降低35%；依普利酮是一種新型的醛固酮受體拮抗劑，不僅可抑制RAAS的異常激活，還可抑制炎癥細胞因子表達，顯著改善慢性心力衰竭病人心功能[5]。有研究表明，依普利酮通過抑制一些細胞因子水平達到延緩慢性心力衰竭進展的目的，從而提高慢性心力衰竭病人的生活質量及院外生存率，且經依普利酮治療后慢性心力衰竭病人心功能相關指標得到明顯改善[6]。

2.1.4 腎素抑制劑 腎素抑制劑通過阻斷血管緊張素原向血管緊張素Ⅰ轉化，起到抑制RAAS異常激活的作用。阿利吉侖是一種新型腎素抑制劑，Mcmurray等[7]研究表明，將傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物與阿利吉侖聯(lián)用，可明顯降低慢性心力衰竭病人血清N末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)，但對部分慢性HF-REF病人，阿利吉侖不能明顯改善病人短期預后[8]。ASTRONAUT臨床研究顯示，阿利吉侖不能顯著降低慢性失代償性心力衰竭病人再住院率及病死率，而且增加心力衰竭病人發(fā)生高鉀血癥、低血壓風險[9]。

2.2 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑主要通過抑制交感神經的異常激活發(fā)揮抗心力衰竭作用，同時可降低心率及改善心肌重塑。慢性心力衰竭病人在無絕對禁忌證情況下均推薦從小劑量開始服用β-受體阻滯劑，之后逐漸加至最大耐受劑量并長期維持。臨床研究表明，β-受體阻滯劑可顯著改善慢性心力衰竭病人心功能，提高院外生存質量，且明顯降低猝死發(fā)生風險[10-11]。

2.3 利尿劑 慢性心力衰竭常伴有循環(huán)負荷增加，易導致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血，臨床表現(xiàn)為運動耐量下降、呼吸困難和水腫。利尿劑可明顯減輕慢性心力衰竭病人液體潴留，其主要作用原理通過減少病人全身循環(huán)血量而降低心臟負荷，從而達到提高慢性心力衰竭病人運動耐量和改善心功能目的；其次，利尿劑與其他抗心力衰竭藥物聯(lián)用，有助于取得較好的抗心力衰竭療效。臨床傳統(tǒng)的利尿劑包括袢利尿劑、噻嗪類及保鉀利尿劑，常規(guī)利尿劑在改善病人液體潴留同時易導致電解質紊亂，尤其是低鈉血癥，低鈉血癥是預測心力衰竭預后較差的一項獨立危險因素，故慢性心力衰竭病人使用利尿劑同時預防電解質紊亂的發(fā)生。托伐普坦作為一種新型利尿劑，主要通過阻止抗利尿激素分泌而促進體內水分清除，無排鈉作用，從而避免低鈉血癥發(fā)生。有研究表明，托伐普坦與袢利尿劑聯(lián)用在減輕液體潴留同時降低電解質紊亂發(fā)生率[12]。Xiong等[13]對托伐普坦治療心力衰竭長期及短期療效進行薈萃分析，結果表明托伐普坦不能為心力衰竭病人帶來長期獲益，且不能顯著降低心力衰竭病人的遠期死亡率，可明顯改善伴有液體潴留和(或)低鈉血癥慢性心力衰竭病人的臨床癥狀。

2.4 正性肌力藥 洋地黃、β受體興奮劑、磷酸二酯酶抑制劑等常規(guī)強心藥已熟知，由于其治療慢性心力衰竭方面存在一定局限性，故一直探索新型的強心藥。左西孟旦是一種新型的強心藥，主要通過提高心肌細胞對鈣離子敏感性，增強心肌收縮力，且通過介導三磷酸腺苷敏感鉀通道發(fā)揮擴血管作用[14]。2016年中國心力衰竭合理用藥指南指出，左西孟旦作用機制與β腎上腺素不同，可與β-受體阻滯劑聯(lián)用治療慢性心力衰竭[1]。Gong等[15]對左西孟旦與多巴酚丁胺相比治療心力衰竭病人益處進行薈萃分析，結果顯示，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可顯著降低慢性心力衰竭病人NT-proBNP水平和死亡率。

2.5 其他新型藥物

2.5.1 伊伐布雷定 伊伐布雷定的作用原理通過選擇性抑制心臟竇房結起搏電流而降低竇房結發(fā)放沖動頻率，從而減慢心率[1]，改善慢性心力衰竭病人的心功能及預后。SHIFT研究納入6 558例紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、心率≥75次/min且LVEF≤35%的慢性心力衰竭病人，結果顯示伊伐布雷定組再住院率和心血管死亡風險降低18%，且心功能得到明顯改善[16]。2016年ESC心力衰竭診療指南提出，經過傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物治療后仍有LVEF≤35%且心率≥70次/min的慢性心力衰竭病人，加用伊伐布雷定以降低心力衰竭病人再住院率與死亡率[5]。

2.5.2 腦鈉尿肽(BNP)類 BNP是由心肌細胞合成的重要心力衰竭標志物，BNP升高對心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有一定的預測價值[17]。凍干重組人腦利鈉肽(新活素)是目前臨床常用的腦鈉肽，具有排鈉、利尿、擴張血管等作用；其次，通過抑制RAAS及交感神經系統(tǒng)過度激活而發(fā)揮抗心力衰竭作用，臨床上常用于急性失代償性心力衰竭的治療；有研究表明，新活素可改善慢性心力衰竭病人的癥狀及心功能，以降低慢性心力衰竭病人的住院率及死亡率[18]。奈西立肽是基因重組BNP，與新活素相似，具有利尿、擴血管及抑制RAAS及交感神經活性作用，且可明顯降低肺動脈壓及肺血管阻力[19]。有研究表明，奈西立肽安全性及耐受性相對較好，長期應用奈西立肽治療的慢性心力衰竭病人院外生存周期更長[20]。

2.5.3 血管緊張素受體——腦啡肽酶抑制劑(LCZ696) LCZ696是ARB類纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體物質沙庫必曲復合制劑，其作用原理是通過減少利鈉肽降解及抑制RAAS活性而發(fā)揮抗心力衰竭作用[21]。PARADIGM-HF大型臨床試驗納入8 442例NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭病人，比較LCZ696與依那普利減少心血管原因住院率和死亡率療效，結果表明，LCZ696較ACEI類藥物可顯著降低心力衰竭病人住院率、病死率及全因死亡率，且LCZ696組腎功能損害、高鉀血癥、干咳等并發(fā)癥少于ACEI組[22]。Burnett等[23-24]薈萃分析顯示，LCZ696不僅對心力衰竭病人有顯著效果，而且對高血壓及腎功能不全病人有良好的療效，目前已獲得美國食品藥品管理局(FDA)、加拿大等批準，治療慢性HF-REF病人。

2.6 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)辨證理論認為心力衰竭多屬于本虛標實、虛實夾雜，即在氣虛、陽虛基礎上，兼有氣滯、血瘀、痰飲等實證表現(xiàn)[1]，因此對心力衰竭的臨床治療，應綜合考慮虛實情況下給予中醫(yī)藥治療。芪藶強心膠囊是臨床上用于治療慢性心力衰竭常見的中成藥之一，兼顧標本，可改善慢性心力衰竭病人心肌纖維化和心室重構。目前，中成藥治療慢性心力衰竭方面研究較少，有待進一步完善，今后中成藥可能為慢性心力衰竭的治療帶來新希望。

3 非藥物治療

3.1 心臟同步化治療(CRT) CRT通過增加左室充盈時間、減少不同步收縮從而達到治療慢性心力衰竭目的[6]。慢性心力衰竭病人CRT適應證[16]包括：已接受最佳藥物治療持續(xù)存在心力衰竭癥狀、LVEF≤35%、NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、竇性節(jié)律時心臟不同步，QRS波群寬度≥120 ms合并左束支傳導阻滯或QRS波群寬度≥150 ms。單純QRS波群寬度<130 ms病人不宜植入CRT[5]。CRT可改善慢性心力衰竭病人癥狀及提高生活質量，降低住院率及病死率。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床上33%CRT植入病人出現(xiàn)對CRT治療無反應，鑒于CRT治療慢性心力衰竭的局限性，結果發(fā)現(xiàn)左室心內膜起搏和無導線起搏在心力衰竭治療具有獨特優(yōu)勢，心內膜起搏避開心外膜起搏在冠狀動脈走形的局限性，可更好地提高心臟收縮力，由于其對穿刺技術的要求高且有血栓形成等風險，故心內膜起搏在臨床上應用受到一定程度限制，有待進一步研究完善[25]。

3.2 植入型心律轉復除顫器(ICD)治療 嚴重心律失常是慢性心力衰竭病人常見的死亡原因，ICD對治療慢性心力衰竭合并心律失常病人具有獨特優(yōu)勢。有研究表明，ICD用于心力衰竭的預防，可顯著降低慢性心力衰竭病人病死率[26]。ICD單獨應用在改善病人心功能或心力衰竭癥狀方面存在一定局限性，對部分心力衰竭病人，ICD需要與藥物或CRT聯(lián)合治療，有報道顯示，ICD聯(lián)合CRT可明顯降低高危病人病死率[19]。

3.3 心臟移植及左室輔助裝置(LVAD) 對藥物、CRT及ICD等治療無效的終末期心力衰竭病人，可考慮心臟移植，以提高心力衰竭病人生存質量。由于目前我國心臟供體缺乏及移植后可能出現(xiàn)免疫排斥及一些嚴重并發(fā)癥，限制心臟移植在臨床的應用。LVAD常用于行心臟移植術前的短期過度治療和急性心力衰竭的輔助治療[17]。

3.4 心肌收縮調制術(CCM) CCM是指在心室絕對不應期釋放相對較長時間點刺激以增加額外心肌收縮因素，從而達到增強心肌收縮力的目的[27]。CCM通過調節(jié)慢性心力衰竭病人自主神經平衡，最終極大改善心力衰竭癥狀，從而進一步改善心力衰竭病人預后[28]。2014年我國第1臺CCM應用于臨床，術后3個月心力衰竭病人心功能及生活質量得到明顯改善[29]。

3.5 迷走神經刺激療法(VNS) VNS主要通過調節(jié)對副交感神經(迷走神經)以改善慢性心力衰竭病人交感-副交感神經失衡調節(jié)狀態(tài)[30]。VNS主要適應于NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、LVEF≤35%、藥物治療30 d以上的心力衰竭病人。對持續(xù)或陣發(fā)性心房顫動、CRT植入<1年或未行CRT植入但QRS時限>130 ms病人及3個月以內的心肌梗死病人不宜使用[6]。有研究表明，VNS可明顯改善心力衰竭病人左心室功能、明尼蘇達生活評分、NYHA心功能分級[31]。

3.6 基因治療 隨著載體技術、轉基因技術不斷發(fā)展，使得基因介入治療慢性心力衰竭成為可能?；蛑委熢硎且灾亟M腺病毒、反轉錄病毒及脂質體等為載體將目標基因轉入受染心肌細胞內，使其適當表達，替代受損心肌細胞，從而改善慢性心力衰竭病人心肌細胞功能，使其盡可能恢復正常。目前，基因治療技術尚未成熟，且在轉運基因方法及基因表達方面尚存在諸多問題，因此進入臨床之前需進一步完善，基因治療給慢性心力衰竭病人帶來新的希望。

3.7 干細胞治療 慢性心力衰竭常伴有心肌細胞損傷，傳統(tǒng)觀念認為心肌細胞損傷后不能再生，然而隨著人們對心臟干細胞認識不斷發(fā)展，有研究證實，心臟干細胞可再生修復梗死心肌，從而達到改善心臟功能目的[32]，具體方法是在局部損傷心肌部位植入心臟干細胞，使其發(fā)育為正常心肌細胞替代損傷的心肌細胞，進而維持心臟正常功能。目前，心臟干細胞移植途徑有經冠狀動脈注射、外周靜脈注入法等[33]。

4 小 結

近年來，隨著醫(yī)療技術不斷進步，人們對慢性心力衰竭病理生理機制認識逐漸深入，在慢性心力衰竭治療方面取得成就，慢性心力衰竭的病因治療逐漸受到重視，且研究新型抗心力衰竭藥物及器械應用于治療慢性心力衰竭。