直立傾斜試驗(yàn)在189例神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥患者中的應(yīng)用

王惠歆 宿燕崗 呂利利

暈厥是臨床上常見的急癥，是由于全腦灌流不足所致的短暫意識喪失，以突然發(fā)作、持續(xù)時間短、能自行恢復(fù)為特點(diǎn)［1］。引起暈厥的原因很多，其中以神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥（NMS）最為多見。NMS的共同特點(diǎn)是由某些觸發(fā)因素引起的反射性交感神經(jīng)興奮性下降和（或）伴有一定程度的迷走神經(jīng)張力升高，從而導(dǎo)致全身性動脈血壓下降，心率減慢，造成腦部低灌注缺氧，產(chǎn)生暈厥。直立傾斜試驗(yàn)（HUTT）是臨床上診斷NMS重要的檢測手段。本研究通過對189例疑似NMS患者的HUTT檢查結(jié)果進(jìn)行分析，探討HUTT對不明原因暈厥的診斷價值，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年7月—2017年7月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診的疑似NMS并行HUTT患者225例。入選標(biāo)準(zhǔn)：≥2次暈厥發(fā)作史；無器質(zhì)性和（或）結(jié)構(gòu)性心臟??；神經(jīng)系統(tǒng)評估正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的室上性和室性心律失常（早搏＞30次/h）；房室傳導(dǎo)阻滯；預(yù)激綜合征；長、短Q-T間期綜合征；Brugada綜合征、糖尿病、帕金森病等任何影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。所有的研究對象在HUTT檢查前均進(jìn)行初步的評估，包括病史、完整的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、仰臥位和直立位血壓測量、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h動態(tài)心電圖、心臟超聲心動圖、頭顱CT、＞40歲患者均需行冠狀動脈CT或冠狀動脈造影檢查。最終納入189例，男96例（50.8%）、女93例（49.2%）；年齡13～79歲，平均年齡為（47.2±14.9）歲。

1.2 HUTT HUTT 的檢查方法與本課題研究組［2］以往的報(bào)道相同。受試者在HUUT檢查前停用任何血管活性藥物至少5個藥物代謝半衰期，試驗(yàn)前禁食4 h以上，且最后一餐不含咖啡因?；颊哂谄脚P位安靜平躺10 min，再傾斜至70°位進(jìn)行檢查，包括20 min的基礎(chǔ) HUTT（BHUT）和20 min的舌下含服硝酸甘油0.5 mg HUTT（SNHUT）。整個試驗(yàn)過程中連續(xù)監(jiān)測心電圖，每2.5 min自動記錄1次血壓或在出現(xiàn)任何臨床癥狀時手動加測。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 陽性反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)：突然發(fā)生的與低血壓或（和）心動過緩相關(guān)的暈厥和暈厥前兆。陽性反應(yīng)類型：1型（混合型），暈厥時心率減慢但心室率≥40次/min或＜40次/min的時間＜10 s，伴或不伴有時間＜3 s的心臟停搏，心率減慢之前出現(xiàn)血壓下降；2型（心臟抑制型），分為2A型（無心臟停搏，心率減慢，心室率＜40次/min的時間＞10 s，但無＞3 s的心臟停搏，心率減慢之前出現(xiàn)血壓下降）和2B型（有心臟停搏，心臟停搏＞3 s，血壓下降在心率減慢之前或與之同時出現(xiàn)）；3型（血管抑制型），血壓明顯下降，暈厥高峰時心率減慢不超過10%［3］。

1.4 觀察指標(biāo) 在HUTT過程中，記錄并比較患者平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時的心率和血壓值，HUTT中的最快心率和最高血壓值，以及HUTT不同血流動力學(xué)分型患者的心率和血壓值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)兩組間比較采用重復(fù)測量方差分析，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HUTT結(jié)果 189例暈厥患者中，共125例患者發(fā)生陽性反應(yīng)，HUTT 陽性率為 66.1% （125/189），在HUTT 24～29 min時發(fā)生；13例在BHUT階段誘導(dǎo)出陽性反應(yīng)，BHUT 陽性率為6.9%（13/189），發(fā)生時間在BHUT 12～17 min，中位時間在BHUT 15 min；112例在SNHUT階段誘導(dǎo)出陽性反應(yīng)，SNHUT陽性率為59.2%（112/189），發(fā)生時間在SNHUT 5～10 min，中位時間在SNHUT 7 min。

125例陽性反應(yīng)者中，男55例、女70例；平均年齡為（46.6±15.6）歲；1型81例（64.8%），2型14例（11.2%，其中2 A型8例，2B型6例），3型30例（24.0%）。64例陰性反應(yīng)者中，男41例、女23例；平均年齡為（48.4±13.6）歲。HUTT陽性與陰性反應(yīng)者間的性別構(gòu)成和年齡的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。

2.2 HUTT不同反應(yīng)類型患者的血流動力學(xué)比較HUTT陽性反應(yīng)患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時和HUTT中的最快心率分別為（70.3±11.1）、（80.6±15.5）、（83.0±16.6）和（104.5±20）次/min，分別顯著快于 HUTT陰性反應(yīng)患者的（68.8±10.6）、（74.3±10.6）、（77.3±11.3）和（97.0±16.6）次/min（P值均＜0.01）。HUTT陽性反應(yīng)患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時的收縮壓分別為（131.7±16.8）、（131.4±17.8）和（122.5±15.8）mmHg（1 mmHg＝0.133 k Pa），分別顯著低于HUTT陰性反應(yīng)患者的（133.5±19.4）、（137.6±17.9）和（127.7±13.9）mmHg（P值均＜0.05）；HUTT陽性反應(yīng)患者在 HUTT中的最高收縮壓為（139.1±16.5）mmHg，顯著高于HUTT陰性反應(yīng)患者的（137.6±16.7）mmHg（P＜0.05）。HUTT陽性反應(yīng)患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時和HUTT中的最高舒張壓分別為（81.0±10.7）、（85.9±11.2）、（81.8±11.3）和（88.7±12.3）mmHg，與HUTT陰性反應(yīng)患者的（80.5±10.5）、（85.7±10.9）、（83.2±9.1）和（86.8±9.5）mmHg的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。

2.3 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者心率、血壓的變化比較 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時心率和HUTT中最快心率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），見表1。而在試驗(yàn)結(jié)束時3種陽性反應(yīng)類型患者間心率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝117.21，P＜0.01），以3型患者的心率最快，為（90.0±18.8）次/min；1型患者次之，為（50.7±13.6）次/min；2型患者最慢，為（23.3±11.6）次/min。不同 HUTT陽性反應(yīng)類型患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時、HUTT中最高和試驗(yàn)結(jié)束時的收縮壓、舒張壓的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），見表2和3。

表1 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者心率的比較 （±s，次/min）

表1 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者心率的比較 （±s，次/min）

中最快1型陽性反應(yīng)類型 N 平臥位 直立位 BHUT結(jié)束時 HUTT 81 70．2±11．4 80．7±16．2 83．1±17．5 104．3±19．9 2型 14 66．6±9．2 75．4±13．1 80．0±16．1 97．9±21．3 3型30 72．3±11．1 82．7±14．4 84．0±14．4 108．2±19．5

表2 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者收縮壓的比較（±s，mmHg）

表2 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者收縮壓的比較（±s，mmHg）

陽性反應(yīng)類型 N平臥位 直立位 BHUT結(jié)束時 HUTT 中最高 試驗(yàn)結(jié)束時1型 81 131.9±16.8 131.6±17.4 123.0±16.5 139.9±16.2 78.5±28.0 2型 14 122.9±13.7 121.9±12.5 118.6±11.8 129.3±10.3 80.8±36.1 3型 30 135.3±17.1 135.1±19.6 123.0±15.5 141.4±18.5 72.2±31.1

表3 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者舒張壓的比較 （±s，mmHg）

表3 不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者舒張壓的比較 （±s，mmHg）

中最高 試驗(yàn)結(jié)束時1型 81 81.3±10.6 85.7±9.9 81.7±11.4 88.3±11.8 48陽性反應(yīng)類型 N平臥位 直立位 BHUT結(jié)束時 HUTT.8±18.0 2型 14 76.0±9.4 80.8±11.2 79.9±8.6 85.7±10.8 51.0±23.1 3型 30 82.4±11.2 88.7±13.6 82.7±12.5 91.1±14.0 44.3±19.5

3 討 論

NMS是由多種原因引起的自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致血壓下降、心率減慢和腦灌注減少引起的短暫性意識喪失。各種各樣的刺激均可觸發(fā)這種反射，其中長久站立是最多見的刺激。當(dāng)NMS患者由平臥位變?yōu)橹绷⑽粫r，過多的血液淤積在外周靜脈和（或）內(nèi)臟系統(tǒng)，使回心血量明顯少于正常。交感神經(jīng)過度興奮，心室強(qiáng)烈收縮，造成相對“空”心室，激活心室后下區(qū)的機(jī)械感受器（或C纖維），沖動經(jīng)機(jī)械感受器傳遞至腦干的孤束核，引起迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)、交感神經(jīng)活性減弱，繼而引起外周血管反常性擴(kuò)張，血壓下降和（或）心率減慢，回心血量減少，心輸出量驟然下降，致使大腦供血不足而出現(xiàn)意識障礙［4］。此即經(jīng)典的貝-亞反射（Bezold-Jarisch reflex）。目前，NMS的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為貝-亞反射是主要的發(fā)病機(jī)制。此外，近年來許多研究［5-6］結(jié)果表明，某些神經(jīng)內(nèi)分泌激素和神經(jīng)體液因子在NMS發(fā)生中也起到了重要的作用。

HUTT通過體位改變再現(xiàn)暈厥發(fā)作，是目前公認(rèn)的診斷NMS最為安全、有效的方法。一般而言，BHUT更具有診斷價值，誘發(fā)暈厥方式更接近自然狀態(tài)，假陽性率更低，但同時試驗(yàn)的靈敏度也偏低。為了提高診斷的靈敏度和準(zhǔn)確率，在BHUT提示陰性后常加用藥物激發(fā)，來增高診斷的陽性率。目前最常用的HUTT激發(fā)藥物為異丙腎上腺素和硝酸甘油。國內(nèi)外大量的研究［7-10］結(jié)果顯示，硝酸甘油與異丙腎上腺素相比具有同樣的特異度，以及更高的靈敏度和可行性。由于異丙腎上腺素的靈敏度較低，給藥方式為靜脈注射，使用不便，高血壓病和缺血性心臟病為相對禁忌證等，現(xiàn)在臨床上多采用SNHUT。本研究結(jié)果顯示，BHUT 陽性率為6.9%（13/189），而 SNHUT 陽性率為 59.2%（112/189）?？梢?SNHUT 能顯著提高NMS檢出率。在BHUT階段誘導(dǎo)出的陽性反應(yīng)發(fā)生在BHUT 12～17 min，中位時間為15 min；而在SNHUT階段誘導(dǎo)出的陽性反應(yīng)發(fā)生在SNHUT 5～10 min，中位時間為7 min。由此可見，SNHUT可明顯縮短陽性反應(yīng)的時間。Macedo等［11］的研究結(jié)果表明，省略了BHUT階段，直接采用SNHUT的HUTT方案，從其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率而言并不次于傳統(tǒng)方案。此外，該方案不僅可縮短診斷時間，而且具有更好的耐受性。同樣，Dehghan等［12］的研究得出結(jié)論，改良的縮短方案能節(jié)約15～20 min的試驗(yàn)時間，這可能會增加年輕患者的合作和依從性，并減少對試驗(yàn)的焦慮。本研究仍然采用傳統(tǒng)的BHUT＋SNHUT方案，未對省略或縮短BHUT的部分進(jìn)行研究。

HUTT陽性結(jié)果可分為1型混合型、2型心臟抑制型和3型血管抑制型。本研究結(jié)果顯示，1、2和3型患者分別占64.8%、11.2%和24.0%，與歐美研究［13］“1、2、3型患者分別占65%、15%和25%”的結(jié)果類似。其原因?yàn)檠芯空叨疾捎脕碜杂谘苊宰咝詴炟蕠H研究（Vasovagal Syncope Inter national Study，VASIS）工作組的分類方法。以往國內(nèi)對HUTT結(jié)果分類混亂，與國際指南推薦的方法存在較大差異，可喜的是最近國內(nèi)推出了HUTT標(biāo)準(zhǔn)操作流程中國專家推薦意見，以上提及的分類標(biāo)準(zhǔn)亦源于VASIS［14］。

本研究結(jié)果顯示，HUTT陽性反應(yīng)患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時的心率和HUTT中的最快心率均快于陰性反應(yīng)患者，提示前者出現(xiàn)交感神經(jīng)活動亢進(jìn)。正常人當(dāng)各種原因?qū)е陆桓猩窠?jīng)興奮時，可反射性地引起一定程度的迷走神經(jīng)張力增高，從而穩(wěn)定血壓和心率，而NMS患者此調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能異常，交感神經(jīng)過度興奮，從而引發(fā)心率增快。本研究結(jié)果顯示，不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時心率和HUTT中最快心率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在試驗(yàn)結(jié)束時3種陽性反應(yīng)類型患者間心率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以3型患者的心率最快，1型患者次之，2型患者最慢。這正符合HUTT陽性反應(yīng)的分型特點(diǎn)。亦有研究［15］結(jié)果顯示，患者靜息時的心率增快與暈厥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，HUTT陽性反應(yīng)患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時的收縮壓分別顯著低于HUTT陰性反應(yīng)患者，而在HUTT中的最高收縮壓顯著高于HUTT陰性反應(yīng)患者。其主要原因?yàn)榈脱獕夯颊呋A(chǔ)血壓較低，當(dāng)由平臥位轉(zhuǎn)位直立位時，血液積聚在腹部和下肢，而導(dǎo)致回心血量的減少，心搏出量明顯減少，血壓進(jìn)一步降低，易引起自主神經(jīng)功能紊亂，反射性地誘發(fā)迷走神經(jīng)的過度激活，從而出現(xiàn)暈厥，而HUTT陽性反應(yīng)患者的迷走反射更為增強(qiáng)；同時可以看出，在HUTT的初期交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)互相消長的過程中，迷走神經(jīng)很快占據(jù)了主導(dǎo)地位。本研究結(jié)果提示，不同HUTT陽性反應(yīng)類型患者在平臥位、直立位、BHUT結(jié)束時、HUTT最高和試驗(yàn)結(jié)束時的收縮壓、舒張壓的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，HUTT是診斷NMS安全、有效的方法，SNHUT能顯著提高NMS檢出率。檢測對象的血壓、心率對于HUTT的結(jié)果存在影響，故對HUTT中血流動力學(xué)變化的觀察研究可為明確暈厥的病因和臨床診治提供重要依據(jù)。由于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院未設(shè)立兒科，關(guān)于青少年和兒童等NMS高發(fā)人群的資料相對較少，這是本研究的局限性，因此，有待進(jìn)一步的研究能結(jié)合NMS的臨床特征和病理生理學(xué)的角度來全面分析其他因素對診斷結(jié)果的影響，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。