從醫(yī)療技術(shù)管理到藥品管理的重大轉(zhuǎn)折肝細(xì)胞癌免疫細(xì)胞治療啟動(dòng)最大規(guī)模臨床試驗(yàn)

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

日前，針對(duì)國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域最大規(guī)模臨床招募的研究發(fā)布會(huì)——免疫細(xì)胞治療用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)研究發(fā)布會(huì)在解放軍總醫(yī)院召開。

解放軍總醫(yī)院肝膽外科主任盧實(shí)春、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科主任吳健雄和北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科主任朱繼業(yè)三位來自肝膽外科的知名專家在會(huì)上進(jìn)行發(fā)言。

“腫瘤免疫治療是利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤，清除腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的，并保持持續(xù)的免疫記憶?！卑l(fā)布會(huì)上，吳健雄教授首先解釋了腫瘤免疫治療與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療三種治療方式的不同。此次針對(duì)免疫細(xì)胞治療用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)招募人數(shù)總共為272人，是原發(fā)灶肝細(xì)胞癌免疫治療的首次大規(guī)模臨床招募。臨床試驗(yàn)的主要目的是評(píng)價(jià)EAL預(yù)防原發(fā)性肝癌根治性術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性，以延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。2017年10月，國家批準(zhǔn)了細(xì)胞免疫產(chǎn)品擴(kuò)增活化的淋巴細(xì)胞（Expanding Activated Lymphocytes，EAL）的臨床試驗(yàn)。EAL是一種已獲得NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）藥物臨床批件的細(xì)胞治療產(chǎn)品。入組病例依據(jù)國家衛(wèi)計(jì)委印發(fā)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》要求。

□發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)

吳健雄教授表示，目前該項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在北京及天津10家醫(yī)院開展，由解放軍總醫(yī)院牽頭，其他臨床參與機(jī)構(gòu)包括中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院等國內(nèi)多家頂尖醫(yī)院。這也是目前國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域最大規(guī)模的一次臨床招募，顯示免疫細(xì)胞治療在國家的大力推動(dòng)下正在正常有序的發(fā)展，標(biāo)志著我國免疫細(xì)胞治療完成了從醫(yī)療技術(shù)管理過渡至藥品管理的重大轉(zhuǎn)折。

朱繼業(yè)教授在發(fā)布會(huì)上則側(cè)重闡述了此次臨床試驗(yàn)的監(jiān)管等問題?！斑@次臨床試驗(yàn)由國內(nèi)頂級(jí)的專業(yè)臨床試驗(yàn)服務(wù)提供商來負(fù)責(zé)項(xiàng)目管理、監(jiān)查、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和CRC等具體工作，并有獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)和第三方影像評(píng)估等，力爭(zhēng)最大限度保證患者參加該試驗(yàn)的安全?！敝炖^業(yè)教授在發(fā)布會(huì)上指出，本次臨床試驗(yàn)免疫細(xì)胞制劑EAL在“肝癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的有效性”正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這將可能為肝細(xì)胞癌患者帶來福音，有望解決傳統(tǒng)治療無法解決的一些問題。同時(shí)，參與此次試驗(yàn)的患者將獲得藥物、TACE治療免費(fèi)和交通營養(yǎng)補(bǔ)償。

會(huì)后，在對(duì)盧實(shí)春教授的采訪中，盧教授重點(diǎn)回顧了細(xì)胞免疫技術(shù)的發(fā)展歷程。“免疫細(xì)胞治療也被稱為第三次腫瘤治療技術(shù)革命，給腫瘤患者帶來了除‘手術(shù)、化療、放療’之外的新方法和新希望。”盧實(shí)春表示，從2009年原衛(wèi)生部按照《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》將部分免疫細(xì)胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)入管理至今，國內(nèi)的細(xì)胞治療前期已經(jīng)前后經(jīng)歷了近10年的時(shí)間，如今隨著監(jiān)管制度的日益完善和政策紅利的持續(xù)推進(jìn)，國內(nèi)的細(xì)胞免疫治療正不斷向越來越好的方向發(fā)展。

“癌癥治療”一直是國務(wù)院總理李克強(qiáng)高度關(guān)注的重大民生問題。李克強(qiáng)總理曾經(jīng)在國務(wù)院常務(wù)會(huì)議中部署集中優(yōu)勢(shì)力量攻關(guān)疑難高發(fā)癌癥，并在總理記者會(huì)上提出癌癥藥品“零關(guān)稅”，推動(dòng)抗癌藥大幅度降價(jià)。2018年11月13日下午，李克強(qiáng)總理在新加坡財(cái)政部長(zhǎng)王瑞杰的陪同下，參觀特沙生物醫(yī)療科技公司。為了更好地了解當(dāng)下最新癌癥療法——細(xì)胞免疫治療的特點(diǎn)。李克強(qiáng)總理親自穿上“白大褂”，走進(jìn)該公司的實(shí)驗(yàn)室，參觀了T細(xì)胞（胸腺依賴性淋巴細(xì)胞）研制、生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)娜鞒棠M。“中國每年有300多萬新增癌癥病例發(fā)生，對(duì)于癌癥患者來說，時(shí)間就是生命，可以說每一分鐘都很重要。”在參觀過程中，李克強(qiáng)總理表示，中國希望集聚全球力量，建立合作機(jī)制，這對(duì)我國的癌癥患者是個(gè)福音，更是對(duì)人類的貢獻(xiàn)。

該項(xiàng)試驗(yàn)研究具有一定的的篩選條件，需要同時(shí)滿足理解并自愿簽署知情同意書、年齡18～75周歲、原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者、Ia期～Ⅲa期患者、Child-Pugh評(píng)分≤7分和接受原發(fā)性肝癌根治性手術(shù)共6項(xiàng)條件才有可能符合該項(xiàng)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。該項(xiàng)試驗(yàn)研究主要針對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者，涵蓋了Ia期～ IIIa期，在治療前需接受原發(fā)性肝癌根治性手術(shù)。作為回報(bào)，參與試驗(yàn)研究的患者將獲得細(xì)胞藥物、相關(guān)檢查以及TACE治療免費(fèi)，以及一定的交通補(bǔ)償及營養(yǎng)補(bǔ)償，減輕他們部分的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

由于細(xì)胞免疫療法前期在國內(nèi)肝細(xì)胞癌適應(yīng)證上尚是空白，這場(chǎng)臨床試驗(yàn)有助于政策制定者以及監(jiān)管方的得到客觀翔實(shí)的數(shù)據(jù)，為肝細(xì)胞癌患者帶來福音，拉開免疫細(xì)胞治療技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤大型臨床試驗(yàn)的序章，從而推動(dòng)中國的免疫細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展。

EAL細(xì)胞技術(shù)是從患者自體外周血（20 ～ 100mL）中分離單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)過體外無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)，獲得可活化的混合淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞在體外具有明確的腫瘤殺傷功能，可通過一次或多次靜脈注射回輸給患者，達(dá)到腫瘤治療的目的。

根據(jù)中國腫瘤登記中心（NCCR）2018年公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國新發(fā)癌癥病例數(shù)429萬，死亡人數(shù)281萬。其中肝癌每年新發(fā)病人數(shù)為47萬，位居第四；肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人數(shù)高達(dá)42萬。由于龐大數(shù)量的乙肝病毒攜帶者，中國肝癌的新發(fā)病人數(shù)和死亡病人數(shù)均占到了全球肝癌新發(fā)病人數(shù)和死亡病人數(shù)的一半以上。

和手術(shù)、放療和化療等治療方式相比較而言，免疫治療側(cè)重利用人體自身的免疫機(jī)制，對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效。從全球來看，細(xì)胞免疫治療的進(jìn)展驚人。繼2013年被《科學(xué)》（Science）雜志列為“年度突破”之首后，腫瘤免疫治療在近幾年持續(xù)獲得重要進(jìn)展，其中特異性免疫治療領(lǐng)域中CAR-T技術(shù)最為矚目，其對(duì)傳統(tǒng)治療手段束手無策的血液瘤患者表現(xiàn)出突出的療效，但是在實(shí)體瘤的攻克上CAR-T依然處在探索階段。

從國內(nèi)發(fā)展的進(jìn)程來看，細(xì)胞免疫治療正不斷向越來越好的方向發(fā)展。2016年底，國務(wù)院“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃發(fā)布，首次提出建立個(gè)體化免疫細(xì)胞治療技術(shù)應(yīng)用示范中心，并具體提出發(fā)展治療性疫苗，核糖核酸（RNA）干擾藥物，適配子藥物，以及干細(xì)胞、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產(chǎn)品，以解決國內(nèi)由惡性腫瘤疾病造成的社會(huì)民生以及醫(yī)療投入持續(xù)增加等問題。

知識(shí)鏈接

腫瘤治療發(fā)展歷程小梳理（來源medsci）

張秀麗、仝瑩瑩、張蓮等發(fā)表在2016《癌癥進(jìn)展》以及錢其軍2016《中國腫瘤生物治療雜志》并綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)的報(bào)道，近年來，隨著腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制的逐漸清晰和基因改造技術(shù)的不斷提高，腫瘤免疫治療領(lǐng)域得到了空前發(fā)展。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的單克隆抗體和過繼細(xì)胞免疫治療，一項(xiàng)項(xiàng)創(chuàng)新免疫治療技術(shù)為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器，也讓那些屢戰(zhàn)屢敗的臨床醫(yī)生和科學(xué)家們重拾了信心。尤其是近5年，隨著免疫檢查點(diǎn)單抗藥物與CAR-T細(xì)胞免疫治療的崛起，免疫治療的概念越來越深入人心，療效也逐漸獲得認(rèn)可，甚至被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，是腫瘤治療領(lǐng)域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。

其實(shí)，免疫療法早就被醫(yī)學(xué)界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領(lǐng)域，也有著100多年的歷史。早在1893年，Coley意外發(fā)現(xiàn)了術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，可以說揭開了腫瘤免疫療法的序幕；不過，在當(dāng)時(shí)，腫瘤免疫療法并未因此而得到廣泛的關(guān)注，直到1991年，Weissman首次報(bào)道了CIK細(xì)胞抗腫瘤的療效評(píng)估，使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法；到了2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)DC疫苗上市，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領(lǐng)域領(lǐng)跑；再之后，CTLA-4抗體Ipilimumab以及PD-1抗體Pembrolizumab、Nivolumab的相繼上市，讓腫瘤免疫療法徹底成為熱勁十足的研發(fā)熱點(diǎn)。眾所周知，在抗腫瘤免疫過程中，T細(xì)胞作為核心執(zhí)行者，首先被T細(xì)胞受體介導(dǎo)的抗原識(shí)別信號(hào)激活，同時(shí)眾多的共刺激信號(hào)和共抑制信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，這些抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)?！奥斆鳌钡哪[瘤細(xì)胞往往可以通過免疫檢查點(diǎn)抑制T細(xì)胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關(guān)注，且目前已彰顯療效。